Interactions

Le dabrafénib est un substrat des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4. La co-administration de puissants inducteurs de ces enzymes doit donc être si possible évitée, l'efficacité de Tafinlar risquant d'être altérée.
Le dabrafénib est un inducteur d'enzymes métabolisantes et peut être un inducteur des transporteurs.
La co-administration de Tafinlar avec des médicaments qui sont des substrats sensibles des enzymes CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2B6 (p.ex. contraceptifs oraux) ou des substrats de protéines de transport, peut entraîner une perte d'efficacité de ces médicaments et doit généralement être évitée s'il n'est pas possible d'adapter la posologie (voir «Interactions»).
L'administration concomitante du dabrafénib et de la warfarine entraîne une diminution de l'exposition à la warfarine. Lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par le dabrafénib en cas d'administration concomitante de warfarine, d'acénocoumarol et de phenprocoumone, la prudence et éventuellement une surveillance renforcée de l'INR (International Normalized Ratio) sont de rigueur.
Excipients d'un intérêt particulier (comprimés dispersibles)
Chaque comprimé dispersible contient < 0,00078 mg d'alcool benzylique. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
N'utilisez pas ce médicament plus longtemps qu'une semaine chez les enfants en bas âge (âgés de moins de 3 ans), sauf sur avis de votre médecin ou de votre pharmacien. Chez les enfants en bas âge, il existe un risque accru dû à l'accumulation.
Indiquez aux patientes qui sont enceintes ou qui pourraient tomber enceintes le risque potentiel que représente l'excipient alcool benzylique pour le fœtus; l'alcool benzylique peut s'accumuler au cours du temps et provoquer une acidose métabolique. La prudence est de mise lors de l'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, car l'alcool benzylique s'accumule au cours du temps et peut provoquer une acidose métabolique.
La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Une LHH a été observée lors du suivi post-marketing de Tafinlar en association avec Mekinist (tramétrinib). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénies, lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les symptômes surviennent généralement dans les deux mois suivant le début du traitement, mais peuvent également se manifester plus tard. En cas de suspicion de LHH, le traitement doit être interrompu. Après confirmation du diagnostic de LHH, le traitement doit être arrêté et un traitement adapté de la LHH instauré.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Chez les patients ayant été traités par Mekinist en association avec Tafinlar, des cas de SLT, y compris des cas ayant conduit au décès, ont été rapportés. Les facteurs de risque d'un SLT incluent les tumeurs à croissance rapide, une charge tumorale élevée, des troubles de la fonction rénale et une déshydratation. Les patients présentant des facteurs de risque d'un SLT doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Une prophylaxie doit être envisagée (p.ex. un apport de liquide par voie intraveineuse et le traitement des taux élevés d'acide urique avant le début du traitement) et les patients doivent être traités en fonction de l'indication clinique.
Population pédiatrique
Les patients pédiatriques en cours de développement sont soumis à un traitement potentiel à long terme par Tafinlar en association avec le tramétinib. Ces deux médicaments agissent ensemble sur une chaîne de transduction du signal qui joue un rôle important dans la régulation du développement des cellules et des tissus (voir «Mécanisme d'action»). Dans ce contexte, les données disponibles dans la population pédiatrique présentent des limitations (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
Ainsi, il n'existe pas suffisamment de données sur la sécurité et l'efficacité de l'utilisation à long terme et la durée optimale de traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib dans la population pédiatrique. La durée médiane de traitement et de suivi dans les études cliniques pertinentes a été jusqu'à maintenant d'environ 24 et 26 mois, respectivement (voir «Efficacité clinique»). Les conséquences à long terme des gains de poids indésirables observés très fréquemment sous l'association ne sont pas claires à l'heure actuelle. Même si jusqu'à présent aucune augmentation des fréquences de néoplasies malignes secondaires n'a été observée dans la population pédiatrique, une évaluation finale n'est pas possible à l'heure actuelle (voir «Effets indésirables»).
Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité sont limitées.
Étant donné qu'il n'existe pas de comparaison directe entre l'association et les monothérapies dans une population suffisamment grande de patients, la contribution de Tafinlar et du tramétinib à l'efficacité de l'association chez les patients pédiatriques présentant un GBG n'est pas claire.
Patients exclus des études cliniques
Les critères d'exclusion communs à toutes les études sur Tafinlar étaient: BRAF de type sauvage ou une mutation non V600; antécédents ou indications concernant un risque cardiovasculaire; statut de performance faible; déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Vous trouverez les critères d'exclusion spécifiques à l'étude dans la section «Efficacité clinique».
Interactions
Tafinlar en monothérapie
Effet de Tafinlar sur d'autres médicaments
Dans des hépatocytes humains, le dabrafénib a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration en ARNm des cytochromes CYP2B6 et du CYP3A4 allant jusqu'à 32 fois les valeurs des contrôles et s'est avéré in vivo être un inducteur du CYP3A4 et du CYP2C9. Une étude clinique menée auprès de 12 participants qui recevaient une dose unique de midazolam, un substrat du cytochrome CYP3A4, et qui prenaient régulièrement du dabrafénib, a mis en évidence une diminution de l'ASC et la Cmax du midazolam de respectivement 74% et de 61% par rapport à leurs valeurs pour une dose unique de midazolam sans dabrafénib. Dans une autre étude réalisée auprès de 14 participants, l'ASC de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) administrée en dose unique et l'ASC de la R-warfarine (substrat des CYP3A4/CYP1A2) administrée en dose unique ont été réduites de 37% et de 33%, respectivement, lors d'une administration répétée de dabrafénib, tandis que la Cmax était légèrement augmentée de 18% et de 19%, respectivement. Le dabrafénib peut également avoir des effets inducteurs sur d'autres enzymes, dont les CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19, l'UDP glucuronosyltransférase (UGT) et des transporteurs (p.ex. glycoprotéine, Pgp).
L'administration concomitante de Tafinlar et de médicaments qui sont influencés par l'induction de ces enzymes sous Tafinlar, p.ex. des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse, Allaitement»), des anticoagulants (p.ex. acénocoumarol, warfarine, rivaroxaban), des corticostéroïdes (p. ex. dexaméthasone), des antirétroviraux (p.ex. amprénavir, atazanavir, darunavir), des statines métabolisées par le cytochrome CYP3A4 (p.ex. atorvastatine, simvastatine) ou des immunosuppresseurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) peut entraîner une diminution des concentrations et une perte d'efficacité. On envisagera, dans la mesure du possible, une substitution de ces médicaments. L'effet du dabrafénib sur l'exposition à la phenprocoumone et à l'acénocoumarol n'a pas été étudié à ce jour. Si une co-administration ne peut être évitée, les patients concernés doivent être surveillés dans l'éventualité d'une certaine perte d'efficacité.
In vitro, le dabrafénib est un inhibiteur du polypeptide humain de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 (OATP1B1) et de l'OATP1B3 et un impact clinique de cette propriété ne peut pas être exclu. La prudence est par conséquent recommandée en cas de co-administration du dabrafénib avec des substrats de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3, p.ex. des statines.
Bien que le dabrafénib et ses métabolites, l'hydroxy-dabrafénib, le carboxy-dabrafénib et le déméthyl-dabrafénib soient des inhibiteurs in vitro du polypeptide humain de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 (OATP1B1), de l'OATP1B3, du transporteur d'anions organiques (OAT) 1 et de l'OAT3, le risque d'une interaction médicamenteuse lors d'une exposition clinique est minime. Le dabrafénib et le déméthyl-dabrafénib se sont en outre révélés être des inhibiteurs modérés de la protéine de résistance du cancer du sein humain (BCRP); lors d'une exposition clinique, le risque d'interaction médicamenteuse est toutefois minime.
Ni le dabrafénib ni ses 3 principaux métabolites ne se sont révélés être des inhibiteurs de la Pglycoprotéine (P-gp) in vitro. Des interactions avec de nombreux médicaments éliminés par métabolisation ou par un transporteur actif sont prévisibles. Si leur effet thérapeutique revêt une grande importance pour le patient et que des ajustements posologiques ne peuvent pas se faire simplement sur la base de la surveillance de l'efficacité ou des concentrations plasmatiques, ces médicaments ne doivent être utilisés qu'avec prudence. Il semblerait que le risque de lésions hépatiques après administration de paracétamol soit plus important chez les patients recevant un traitement concomitant par inducteurs enzymatiques.
Le nombre de médicaments concernés par des interactions potentielles est considéré comme très élevé, bien que l'importance des interactions puisse être variable. Les catégories de médicaments pouvant être concernées incluent (liste non exhaustive):
·analgésiques (p.ex. fentanyl, méthadone)
·antibiotiques (p.ex. clarithromycine, doxycycline)
·agents antinéoplasiques (p.ex. cabazitaxel)
·anticoagulants (p.ex. acénocoumarol, phenprocoumone, warfarine)
·antiépileptiques (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, primidone, acide valproïque)
·antipsychotiques (p.ex. halopéridol)
·inhibiteurs des canaux calciques (p.ex. diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine, vérapamil)
·glycosides cardiaques (p.ex. digoxine)
·corticoïdes (p.ex. dexaméthasone, méthylprednisolone)
·médicaments antiviraux contre le VIH (p.ex. amprénavir, atazanavir, darunavir, delavirdine, éfavirenz, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)
·contraceptifs hormonaux
·hypnotiques (p.ex. diazépam, midazolam, zolpidem)
·immunosuppresseurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)
·statines métabolisées par le cytochrome CYP3A4 (p.ex. atorvastatine, simvastatine).
L'induction est susceptible de survenir après 3 jours d'administration répétée du dabrafénib. À l'arrêt du dabrafénib, l'induction disparaît graduellement, les concentrations des cytochromes sensibles CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) et des substrats de transport peuvent augmenter; l'apparition de toute toxicité chez les patients doit aussi être surveillée et la dose de ces médicaments doit être ajustée en cas de nécessité. L'association avec des médicaments augmentant le pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides n'a pas été étudiée. L'association avec de tels médicaments risque de compromettre l'absorption du dabrafénib, en raison de la dépendance au pH de la solubilité du dabrafénib et il convient donc de l'éviter.
Effet d'autres médicaments sur Tafinlar
Des essais précliniques in vitro ont démontré que le dabrafénib est principalement métabolisé par les cytochromes CYP2C8 et CYP3A4, alors que l'hydroxy-dabrafénib et le déméthyl-dabrafénib sont des substrats du CYP3A4. Les données pharmacocinétiques ont montré une augmentation de 33% de la Cmax et de 71% de l'ASC du dabrafénib ainsi qu'une augmentation de l'ASC des métabolites hydroxy-dabrafénib et déméthyl-dabrafénib de 82% et 68%, respectivement, lors de la co-administration de dabrafénib (doses répétées) et de kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4). Une diminution de 16% de l'ASC a été observée pour le carboxy-dabrafénib. Lors d'une co-administration de gemfibrozil (inhibiteur du CYP2C8) dans cette étude, l'ASC du dabrafénib a augmenté de 47%, mais la Cmax n'a pas augmenté. Le gemfibrozil n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique aux métabolites du dabrafénib (≤13%).
Les puissants inhibiteurs ou inducteurs des cytochromes CYP2C8 ou CYP3A4 sont par conséquent susceptibles de respectivement augmenter ou diminuer les concentrations du dabrafénib. Dans la mesure du possible, des agents alternatifs doivent être envisagés pendant le traitement par le dabrafénib en cas de co-administration. Une attention particulière est requise lorsque des inhibiteurs puissants (p.ex. le kétoconazole, la néfazodone, la clarithromycine, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, l'atazanavir) ou des inducteurs puissants (tel que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis (Hypericum perforatum)) des cytochromes CYP2C8 ou CYP3A4 sont co-administrés avec le dabrafénib.
Le dabrafénib est un substrat de la glycoprotéine P humaine (Pgp) et de la protéine BCRP 1 murine in vitro. Toutefois, ces protéines de transport ont un impact minime sur la biodisponibilité orale et l'élimination du dabrafénib; c'est pourquoi le risque d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec les inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP est faible.
Effets de médicaments modifiant le pH intragastrique
Les médicaments qui influencent le pH intragastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) peuvent modifier la solubilité du dabrafénib et réduire ainsi sa biodisponibilité. Cependant, aucune étude clinique spécifique correspondante n'a été effectuée. L'influence sur l'efficacité de Tafinlar est inconnue.
Tafinlar en association avec le tramétinib
L'administration concomitante de doses répétées de dabrafénib 150 mg deux fois par jour et de tramétinib 2 mg une fois par jour n'a pas provoqué de modifications cliniquement significatives de la Cmax et de l'ASC du dabrafénib ou du tramétinib, les élévations de la Cmax et de l'ASC du dabrafénib ayant été respectivement de 16% et 23%. À l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population, une diminution minime de la biodisponibilité du tramétinib, correspondant à une réduction de 12% de l'ASC, a été estimée pour l'administration concomitante du dabrafénib et du tramétinib.