Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Tafinlar a été déterminée chez des patients atteints de mélanome métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 après l'administration d'une dose unique et après administrations répétées de 150 mg deux fois par jour à 12 heures d'intervalle environ.
Absorption
Le dabrafénib est absorbé par voie orale, avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne du dabrafénib administré par voie orale est de 95% (IC à 90%: 81; 110%). L'exposition au dabrafénib (Cmax et ASC) a augmenté proportionnellement à la dose après administration d'une dose unique entre 12 et 300 mg; après une administration répétée deux fois par jour, l'augmentation était en revanche moins que proportionnelle à la dose. Lors d'une administration répétée, une diminution de l'exposition a été observée, probablement en raison de l'induction de son propre métabolisme. Le rapport moyen d'accumulation pour l'ASC jour 18/jour 1 était de 0,73. Après l'administration de 150 mg deux fois par jour, la moyenne géométrique de la Cmax, de l'ASC (0-τ) et de la concentration avant l'administration (Cτ) était respectivement de 1478 ng/ml, 4341 ng*h/ml et 26 ng/ml.
Après administration du tramétinib en association avec le dabrafénib 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC(0-τ) du tramétinib et de la concentration en tramétinib avant administration s'élevaient à respectivement 22,6 ng/ml, 356 ng*h/ml et 10,9 ng/ml.
L'administration d'une gélule de dabrafénib accompagnée d'une prise d'aliments a réduit la biodisponibilité (la Cmax et l'ASC ont diminué respectivement de 51% et 31%) et retardé l'absorption des gélules de dabrafénib en comparaison avec une administration à jeun. Les gélules et comprimés dispersibles de dabrafénib sont des formes pharmaceutiques à libération immédiate, qui devraient avoir des effets similaires sur la pharmacocinétique.
Distribution
Le dabrafénib se lie à 99,7% aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution à l'état d'équilibre après administration intraveineuse est de 46 l.
Métabolisme
Le dabrafénib est principalement métabolisé par les cytochromes CYP2C8 et CYP3A4 en hydroxy-dabrafénib, qui est ensuite oxydé par le CYP3A4 pour former le carboxy-dabrafénib. Le carboxy-dabrafénib peut être décarboxylé par un processus non-enzymatique pour former le déméthyl-dabrafénib. Le carboxy-dabrafénib est excrété dans la bile et l'urine. Le déméthyl-dabrafénib peut aussi se former dans l'intestin et être réabsorbé. Le déméthyl-dabrafénib est métabolisé par le CYP3A4 en métabolites oxydants. La demi-vie terminale de l'hydroxy-dabrafénib est de 10 heures et correspond à celle de la substance mère, tandis que les métabolites carboxy-dabrafénib et déméthyl-dabrafénib ont des demi-vies plus longues (21–22 heures). Le rapport moyen des ASC entre les métabolites et la substance mère après administration répétée était de 0,9 pour l'hydroxy-dabrafénib, de 11 pour le carboxy-dabrafénib et de 0,7 pour le déméthyl-dabrafénib. Sur la base de l'exposition, de la puissance relative et des propriétés pharmacocinétiques, il est probable que l'hydroxy- et le déméthyl-dabrafénib contribuent à l'activité clinique du dabrafénib, alors qu'il est peu probable que l'activité du carboxy-dabrafénib soit significative.
Élimination
La demi-vie terminale après administration d'une microdose intraveineuse s'élève à 2,6 heures. La demi-vie terminale du dabrafénib après une administration orale est de 8 heures, en raison d'une phase terminale ralentie. La clairance plasmatique après administration intraveineuse est de 12 l/h.
L'excrétion dans les selles est la voie principale d'élimination après administration orale; 71% d'une dose radioactive ont été retrouvés dans les selles, contre seulement 23% dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de Tafinlar a été déterminée à l'aide d'une analyse de population chez 65 patients inclus dans les études cliniques et atteints d'une insuffisance hépatique légère (selon la classification du National Cancer Institute [classification NCI]). Chez ces patients, la clairance orale du dabrafénib ne présentait pas de différence significative par rapport à celle des participants ayant des valeurs hépatiques normales (foie sain) (différence de 4%). En outre, une insuffisance hépatique légère n'a pas influencé de façon significative les concentrations plasmatiques des métabolites du dabrafénib. On ne dispose pas de données concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de Tafinlar a été déterminée à l'aide d'une analyse de population chez 233 patients atteints d'insuffisance rénale légère (DFG 60–89 ml/min/1,73 m2) et chez 30 patients atteints d'insuffisance rénale modérée (DFG 30–59 ml/min/1,73 m2). Une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu que peu d'effet sur la clairance orale du dabrafénib (< 6% dans les deux catégories) et n'était pas cliniquement significative. En outre, une insuffisance rénale légère à modérée n'a pas eu d'influence significative sur les concentrations plasmatiques des métabolites hydroxy, carboxy et déméthyle du dabrafénib. Aucune donnée n'est disponible chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du dabrafénib dans les gliomes et autres tumeurs solides a été étudiée chez 243 patients pédiatriques (âgés de 1 à moins de 18 ans) après un dosage unique ou répété adapté au poids. Les propriétés pharmacocinétiques (taux d'absorption, rapport des métabolites, clairance du médicament) du dabrafénib chez les patients pédiatriques sont comparables à celles des adultes. Il a été constaté que le poids a un impact sur la clairance orale du dabrafénib. L'exposition pharmacocinétique au dabrafénib à la posologie recommandée adaptée au poids chez les patients pédiatriques se situait dans la plage de l'exposition observée chez les adultes.
Patients âgés
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas eu d'influence significative sur la pharmacocinétique du dabrafénib. Un âge supérieur à 75 ans était un facteur prédictif significatif de concentrations plasmatiques de carboxy- et déméthyl-dabrafénib, les participants âgés d'au moins 75 ans ayant une exposition de 40% supérieure à celle des participants de moins de 75 ans.
Poids corporel et sexe
Dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des adultes, on a constaté que le sexe et le poids corporel avaient une influence sur la clairance orale du dabrafénib; le poids avait en outre un impact sur le volume de distribution après administration orale et sur la clairance de distribution. Ces différences pharmacocinétiques n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes.
Origine ethnique
L'analyse de pharmacocinétique de population du dabrafénib n'a pas montré de différences significatives entre les patients asiatiques et les patients caucasiens. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients d'origine asiatique.
On ne dispose pas de données suffisantes pour évaluer un éventuel effet de l'ethnicité sur la pharmacocinétique de Tafinlar.