Données précliniques

Dabrafénib en association avec le tramétinib
Chez des chiens ayant reçu le dabrafénib et le tramétinib en association pendant quatre semaines, les réactions de toxicité ont été similaires à celles observées dans les études précliniques réalisées avec les substances individuelles. Chez les chiens ayant reçu l'association de dabrafénib et de tramétinib, les effets testiculaires observés, consistant en une dégénérescence et une oligospermie épididymaire secondaire, étaient les mêmes que chez les chiens ayant reçu le dabrafénib ou le tramétinib seuls. Voir également l'information professionnelle du tramétinib à ce propos.
Pharmacologie de sécurité
Chez le rat et le chien, une élévation de la fréquence cardiaque dose-dépendante a été observée dans des études avec dose unique; en revanche, aucune anomalie sur le tracé de l'ECG, ni arythmies ni aucun effet sur la tension artérielle ou la température corporelle n'a pu être constaté. Le dabrafénib a entraîné une légère inhibition de la repolarisation par les canaux hERG in vitro (CI25 de 11,7 μM; 6,1 μg/ml), ses 3 métabolites principaux n'induisant toutefois pas d'inhibition du canal hERG (CI50 > 30 μM; 15,6 μg/ml). Lors d'une étude de perfusion myocardique en coupes du ventricule gauche de lapin (Wedge-Assay), un raccourcissement de l'intervalle QT (30% à 30 μM) sans changements de l'intervalle QRS et sans potentiel d'induction de torsades de pointes a été observé. Dans des études avec des doses uniques et répétées chez le chien, aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été observé (durée jusqu'à 13 semaines; ≥9 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC).
Mutagénicité/carcinogénicité
Le dabrafénib s'est révélé non mutagène ou clastogène in vitro dans des bactéries et des cultures de cellules de mammifères et in vivo dans le test du micronoyau chez des rongeurs. Aucune étude de carcinogénicité n'a pas été réalisée avec le dabrafénib.
Toxicité pour la reproduction
Dans des études combinées sur la fertilité féminine et le développement précoce embryonnaire et embryo-fœtal menées chez des rats, le nombre de corps jaunes dans les ovaires de femelles gravides a été réduit lors de l'administration d'une dose de 300 mg/kg/jour (ce qui correspond à environ trois fois l'exposition clinique chez l'être humain, sur la base de l'ASC), sans effets décelables sur le cycle, le comportement d'accouplement ou la fertilité. Des symptômes de toxicité sur le développement, p.ex. une mortalité embryonnaire et une communication interventriculaire, ont été observés à des doses de 300 mg/kg/jour; un ralentissement du développement du squelette et une réduction du poids des fœtus sont apparus à partir de doses de 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à ≥0,5 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC).
Aucune étude sur la fertilité masculine n'a pas été réalisée avec le dabrafénib. Dans des études avec administration répétée, une dégénérescence/atrophie des testicules a toutefois été observée chez le rat et le chien (à des doses correspondant à ≥0,2 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC). Les modifications testiculaires observées chez le rat et le chien étaient toujours présentes au bout d'une période de rétablissement de 4 semaines.
Toxicité générale
Des effets cardiovasculaires, notamment des altérations dégénératives, nécrotiques et/ou hémorragiques des artères coronaires, une hypertrophie/hémorragie des valvules auriculo-ventriculaires et une prolifération fibrovasculaire auriculaire ont été observées chez le chien à des doses correspondant à ≥2 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'ASC. Chez la souris, des foyers d'événements inflammatoires artériels/périvasculaires ont été observés dans divers types de tissus et chez le rat, une dégénérescence de l'artère hépatique ainsi qu'une dégénérescence cardiomyocytaire spontanée avec altérations inflammatoires (myocardiopathie spontanée) ont été observées (à des doses correspondant chez le rat à ≥0,5 fois l'exposition clinique chez l'être humain, rapport qui était de 0,6 chez la souris).
Chez la souris, des effets sur le foie ont été observés, notamment une nécrose et une inflammation hépatocellulaires (≥0,6 fois l'exposition clinique).
Chez plusieurs chiens, une inflammation bronchoalvéolaire des poumons associée à une respiration superficielle et/ou une dyspnée est apparue à des doses ≥20 mg/kg/jour (ce qui correspond, sur la base de l'ASC, à ≥9 fois l'exposition clinique chez l'être humain).
Des lésions épithéliales caractérisées essentiellement par une hyperplasie, une dégénérescence et/ou une hyperkératose épithéliales, ont été observées sur la peau des rats et des chiens ainsi que dans le proventricule non glandulaire de rats (≥0,7 fois l'exposition clinique humaine chez le rat; 1,5 fois l'exposition clinique humaine chez le chien, toujours sur la base de l'ASC).
Des effets hématologiques réversibles ont été observés chez le chien et le rat sous dabrafénib. Dans des études d'une durée maximale de 13 semaines, une baisse de la numération réticulocytaire et/ou du volume des érythrocytes circulants a été constatée chez le chien et le rat (à des doses correspondant respectivement à ≥10 fois et à 1,4 fois l'exposition clinique chez l'être humain).
Dans des études de toxicité juvénile chez le rat, des effets sur la croissance (diminution de la longueur des os longs), une toxicité rénale (dépôts dans les tubules rénaux, incidence accrue de kystes rénaux corticaux et de basophilie tubulaire, ainsi qu'une augmentation réversible de l'urée et/ou des concentrations de créatinine) et une toxicité testiculaire (dégénérescence et dilatation des tubes) ont été observés (≥0,2 fois l'exposition clinique de la dose d'un adulte sur la base de l'ASC).
In vitro, dans un test NRU (Neutral Red Uptake) 3T3 réalisé avec une lignée de fibroblastes de souris, ainsi qu'in vivo dans une étude de phototoxicité sur des souris imberbes à des dosages administrés par voie orale ≥100 mg/kg (> 44 fois l'exposition clinique sur la base de la Cmax), le dabrafénib s'est avéré phototoxique. Bien que le dabrafénib se soit avéré phototoxique dans des études non cliniques, les données cliniques relatives à la sécurité laissent conclure à l'existence d'un faible risque de phototoxicité pour les patients prenant du dabrafénib.