Effets indésirables

Mélanome non résécable ou métastatique
Tafinlar en monothérapie
Les effets indésirables médicamenteux (EIM) décrits ci-dessous prennent en compte différentes sources d'informations de sécurité, y compris celles des études cliniques, des rapports suivant l'introduction sur le marché et des rapports bibliographiques.
La fréquence des EIM décrits ci-dessous a été établie à partir des données provenant de cinq études cliniques menées en monothérapie chez en tout 578 patients atteints de mélanome. Environ 30% des patients ont reçu un traitement par Tafinlar de plus de 6 mois. Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquemment observés et rapportés sous traitement avec Tafinlar (≥15%) étaient: hyperkératose, céphalées, pyrexie, myalgie, arthralgie, abattement, nausées, diarrhée, papillome, alopécie, éruptions cutanées et vomissements.
Les EI rapportés chez des patients atteints de mélanome sont présentés ci-dessous, selon la terminologie MedDRA, par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000), y compris cas isolés.
Infections et infestations
Fréquents: Rhinopharyngite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Très fréquents: Papillomea (24%), carcinome épidermoïde cutanéb CEC (11%).
Fréquents: Kératose séborrhéique, acrochordons (verrues pédiculées).
Occasionnels: Nouveau mélanome primaire.
Affection du système immunitaire
Occasionnels: Hypersensibilité.
Fréquence inconnue: Lymphohistiocytose hémophagocytaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Diminution de l'appétit (14%).
Fréquents: Hypophosphatémie, hyperglycémie.
Affection du système nerveux
Très fréquents: Céphalées (30%).
Affections oculaires
Occasionnels: Uvéite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Toux (13%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Nausées (25%), vomissements (18%), diarrhée (16%), constipation (10%).
Occasionnels: Pancréatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Hyperkératose (32%), alopécie (23%), éruption cutanée (20%), syndromed'érythrodysesthésie palmo-plantaire (14%).
Fréquents: Sécheresse cutanée, kératose actinique, lésions cutanées, érythème, prurit, réactions de photosensibilité.
Occasionnels: Panniculite.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: Arthralgie (29%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (16%).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: Insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë.
Occasionnels: Néphrite tubulo-interstitielle.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Pyrexie (30%), abattement (26%), frisson (13%), asthénie (11%).
Fréquents: Troubles pseudo-grippaux.
Investigations
Fréquents: Baisse de la FEVG, allongement de l'intervalle QT.
Désignations génériques
a Papillome, papillome cutané
b Carcinome épidermoïde cutané: CEC, CEC de la peau, CEC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome
c Des cas de réactions de photosensibilité ont également été observés après la mise sur le marché. Tous les cas qui ont été rapportés dans les études cliniques ont été de grade 1 et n'ont pas nécessité d'ajustement posologique.
Tafinlar en association avec le tramétinib
Les effets indésirables médicamenteux (EIM) décrits ci-dessous prennent en compte différentes sources d'informations de sécurité, y compris celles des études cliniques, des rapports suivant l'introduction sur le marché et des rapports bibliographiques.
La fréquence des EIM décrits ci-dessous a été établie sur la base de la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1087 patients avec un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation V600 du gène BRAF, un mélanome portant la mutation V600 du gène BRAF après résection complète avec traitement adjuvant et un NSCLC avancé.
Tous les patients ont été traités par 2 mg de tramétinib une fois par jour et 150 mg de Tafinlar deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBIv)a, avec l'association pour le mélanome portant la mutation V600 du gène BRAF. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) avec l'association dans le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation V600 du gène BRAF après résection complète et 93 ont été traités avec l'association pour le NSCLC portant la mutation V600 du gène BRAF dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928.
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence > 20%) pour Tafinlar en association avec le tramétinib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissements, arthralgie et éruption cutanée.
Fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000), y compris cas isolés.
Infections et infestations
Très fréquents: Rhinopharyngite (11%).
Fréquents: Infection urinaire, cellulite, folliculite, paronychie, éruption cutanée pustuleuse.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquents: Carcinome épidermoïde cutané (squamous cell carcinoma, SCC)b, papillomec, kératose séborrhéique.
Occasionnels: Nouveau mélanome primaired, acrochordons (fibromes).
Troubles hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie.
Troubles du système immunitaire
Occasionnels: Hypersensibilitée, sarcoïdose
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Perte d'appétit (14%).
Fréquents: Déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie, hyperglycémie.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: Céphalées (33%), sensation vertigineuse (11%).
Maladies oculaires
Fréquents: Vue floue, défauts visuels, uvéite.
Occasionnels: Choriorétinopathie, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), œdème périorbitaire.
Affections cardiaques
Fréquents: Diminution de la fraction d'éjection.
Occasionnels: Bradycardie, bloc atrioventriculairel.
Rares: Myocardite*, bloc de branchem.
Troubles vasculaires fonctionnels
Très fréquents: Hypertension (19%), hémorragie (19%)f.
Fréquents: Hypotension, lymphœdème.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Toux (20%).
Fréquents: Dyspnée.
Occasionnels: Pneumonie.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Nausées (38%), diarrhée (32%), vomissements (29%),douleurs abdominales (17%)g, constipation (13%).
Fréquents: Sécheresse buccale, stomatite.
Occasionnels: Pancréatite, colite.
Rares: Perforation gastro-intestinale.
Troubles hépatobiliaires fonctionnels
Très fréquents: Élévation de l'alanine aminotransférase (14%), élévation de l'aspartate aminotransférase (13%).
Fréquents: Élévation de la phosphatase alcaline dans le sang, élévation des concentrations de gamma-glutamyltransférase.
Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Éruption (24%), sécheresse cutanée (13%), prurit (10%), érythèmeh (10%).
Fréquents: Dermatite acnéiforme, kératose actinique, sueurs nocturnes, hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, lésion cutanée, hyperhidrose, crevasses cutanées, panniculite, photosensibilité.
Très rares: Syndrome de Steven-Johnson, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), dermatite exfoliative généralisée..
Troubles fonctionnels de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
Très fréquents: Arthralgie (26%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (12%), crampes musculairesi (10%).
Fréquents: Élévation de la créatine phosphokinase dans le sang.
Affections du rein
Fréquents: Insuffisance rénale.
Occasionnels: Néphrite.
Troubles généraux
Très fréquents: Pyrexie (58%), fatigue (38%), frissons (33%), œdème périphérique (16%), asthénie (15%), infection grippale (11%).
Fréquents: Inflammation des muqueuses, œdème facial.
a Le profil de sécurité de MEK116513 est dans l'ensemble similaire à celui de MEK115306, avec les exceptions suivantes: 1) Les effets indésirables suivants ont une catégorie de fréquence plus élevée comparé à MEK115306: crampes musculaires (très fréquent); défaillance rénale et lymphœdème (fréquent); défaillance rénale aiguë (occasionnel); 2) Les effets indésirables suivants sont survenus dans MEK116513, mais pas dans MEK115306: insuffisance cardiaque, dysfonctionnement du ventricule gauche, pneumopathie interstitielle (occasionnel). 3) L'effet indésirable suivant est survenu dans MEK116513 et BRF115532, mais pas dans MEK115306 et BRF113928: rhabdomyolyse (occasionnel)
b Inclut SCC cutanés, SCC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome
c Inclut papillomes, papillomes cutanés
d Inclut mélanome malin; mélanome métastasé, malin, et mélanome à extension superficielle de stade III
e Inclut hypersensibilité aux médicaments
f Hémorragies à différents endroits, y compris hémorragies intracrâniennes et hémorragies mortelles
g Inclut douleurs abdominales, dans l'abdomen supérieur et inférieur
h Inclut érythème, érythème généralisé
i Inclut crampes musculaires et raideur musculo-squelettique
l Bloc atrioventriculaire inclut bloc atrioventriculaire, bloc atrioventriculaire du premier degré, bloc atrioventriculaire du second degré et bloc atrioventriculaire complet
m Bloc de branche inclut bloc de branche, bloc de branche droit et bloc de branche gauche
*Fréquence basée sur le rapport après l'introduction sur le marché
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Pyrexie
Des cas de fièvre ont été rapportés dans des études cliniques. Chez 1% des patients inclus dans les études cliniques, des événements fébriles sévères non infectieux ont été identifiés comme de la fièvre accompagnée d'une rigidité sévère, d'une déshydratation, d'une hypotension et/ou d'une insuffisance rénale aiguë d'origine pré-rénale chez des sujets dont la fonction rénale à l'inclusion était normale. Ces événements fébriles graves non infectieux sont généralement survenus au cours du premier mois de traitement. Les patients ayant présenté des épisodes fébriles graves non infectieux ont bien répondu à une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose avec prise en charge symptomatique.
Carcinome épidermoïde cutané
Des cas de CEC (incluant ceux classés comme appartenant au kératoacanthome ou au sous-type, le kératoacanthome mixte) sont survenus chez 9% des patients sous traitement par Tafinlar. Environ 70% de ces événements sont apparus au cours des 12 premières semaines de traitement, avec un temps d'apparition médian de 8 semaines. 96% des patients ayant développé des CEC ont poursuivi le traitement sans modification de la dose.
Nouveaux mélanomes primaires
Des cas de nouveaux mélanomes primaires ont été rapportés dans des études cliniques avec Tafinlar. Ces cas ont été traités par exérèse, un ajustement de la dose de dabrafénib n'a pas été nécessaire.
Tumeur maligne non cutanée
L'activation de la voie de signalisation des MAP-kinases dans des cellules à gène BRAF de type sauvage exposées à des inhibiteurs de BRAF peut entraîner une augmentation du risque de tumeurs malignes non cutanées, dont certaines avec mutation RAS. Des cas de tumeurs malignes induites par une mutation RAS ont été rapportés dans des études cliniques sous Tafinlar lorsque celui-ci était administré en association avec le tramétinib (inhibiteur de MEK). Les patients doivent bénéficier d'une surveillance clinique appropriée.
Diminution de la FEVG
Une diminution de la FEVG, asymptomatique et réversible dans la plupart des cas, a été rapportée chez 1% des patients. Les patients dont la FEVG était inférieure à la limite basse de la normale de l'institution respective n'ont pas été inclus dans les essais cliniques réalisés avec le dabrafénib.
Arthralgies
Des cas d'arthralgies principalement de sévérité de grade 1 ou 2 ont été rapportés très fréquemment (25%) dans les études cliniques réalisées avec Tafinlar, les arthralgies de sévérité de grade 3 survenant peu fréquemment (< 1%); aucun cas de grade 4 n'a été rapporté.
Hypophosphatémie
Dans les études cliniques avec Tafinlar, des cas d'hypophosphatémie (7%) ont été fréquemment rapportés. Pour environ la moitié de ces cas (4%), la sévérité était de grade 3.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par Tafinlar. Les douleurs abdominales inexpliquées doivent faire l'objet d'investigations immédiates, en incluant le dosage de l'amylase et de la lipase sériques. Lors de la reprise du traitement par Tafinlar, ces patients doivent être étroitement surveillés.
Insuffisance rénale
Les insuffisances rénales consécutives à une azotémie prérénale associée à une pyrexie ou à une néphrite granulomateuse étaient rares, mais Tafinlar n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5× la limite supérieure de la normale [LSN]). La prudence est de rigueur chez cette population de patients.
Populations particulières de patients
Patients pédiatriques
Tafinlar en association avec le tramétinib
La sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib a été évaluée dans deux études (étude DRB436G2201; n = 123 et étude TMT212 X2101; n = 48) auprès de 171 patients pédiatriques dont 159 présentant un gliome porteur de la mutation V600E du gène BRAF.
Le profil de sécurité général dans la population pédiatrique était comparable à celui observé chez les adultes. Les effets indésirables médicamenteux signalés le plus fréquemment (≥20%) ont été de la fièvre (pyrexie) (65%), une éruption cutanée (47%), des céphalées (39%), des vomissements (38%), une sécheresse cutanée (34%), une fatigue (33%), des diarrhées (30%), des hémorragies (29%), une neutropénie (25%), des nausées (25%), une dermatite acnéiforme (25%), des douleurs abdominales (23%) et une toux (21%).
Dans le groupe pédiatrique faisant l'objet d'une évaluation de la sécurité, un effet indésirable médicamenteux sous la forme d'un gain de poids a été constaté avec une fréquence de 15,2% (très fréquent). Sur 171 patients, 51 (29,8%) ont présenté une augmentation de l'IMC de ≥2 catégories de percentile d'IMC par rapport à la référence.
Dans l'étude DRB436G2201, une infection par le virus de la COVID-19, dont un cas de sévérité de grade ≥3, a été rapportée chez 20,5% (15 sur 73) des patients pédiatriques ayant été traités par Tafinlar en association avec le tramétinib.
Dans le groupe pédiatrique faisant l'objet d'une évaluation de la sécurité, une diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) de 10% ou plus par rapport à la valeur initiale et en-dessous de la limite inférieure institutionnelle de la normale (LIN) a été observée chez 8,7% (14 sur 161) des patients pédiatriques sous traitement par l'association de Tafinlar et du tramétinib.
D'autres effets indésirables médicamenteux qui sont survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes ont été une neutropénie, une dermatite acnéiforme, une paronychie, une anémie, une leucopénie (très fréquents); une bradycardie, une dermatite exfoliative généralisée, une hypersensibilité et une pancréatite (fréquents). Par ailleurs, dans la cohorte GBG de l'étude G2201, l'incidence relative des augmentations de lymphocytes, des augmentations de magnésium et d'une tension artérielle systolique basse était plus élevée dans le cas d'un traitement ciblé que dans le cas d'une chimiothérapie.
Tableau 5: Effets indésirables médicamenteux de grade 3/4 les plus fréquents (≥2%) dans le cas de l'association de Tafinlar et du tramétinib chez les patients pédiatriques

Sous traitement par l'association de Tafinlar et du tramétinib, un plus grand nombre d'événements graves ont été signalés chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans que chez les patients âgés de 6 à 12 ans. L'apparition de fièvre a été plus fréquente chez les enfants âgés de moins de 6 ans que chez les patients pédiatriques plus âgés.
Le groupe pédiatrique faisant l'objet d'une évaluation de la sécurité ne comportant que quatre enfants âgés de 1 à 2 ans, le profil de sécurité dans cette catégorie d'âge est caractérisé de manière incomplète.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.