Effets indésirables

Mélanome non résécable ou métastatique
Tafinlar en monothérapie
Les effets indésirables médicamenteux (EIM) décrits ci-dessous prennent en compte différentes sources d'informations de sécurité, y compris celles des études cliniques, des rapports suivant l'introduction sur le marché et des rapports bibliographiques.
La fréquence des EIM décrits ci-dessous a été établie à partir des données provenant de cinq études cliniques menées en monothérapie chez en tout 578 patients atteints de mélanome. Environ 30% des patients ont reçu un traitement par Tafinlar de plus de 6 mois. Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquemment observés et rapportés sous traitement avec Tafinlar (≥15%) étaient: hyperkératose, céphalées, fièvre, douleurs musculaires, douleurs articulaires, abattement, nausées, diarrhée, papillome, alopécie, éruptions cutanées et vomissements.
Les EIM rapportés chez des patients atteints de mélanome sont présentés ci-dessous, selon la terminologie MedDRA, par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Fréquences: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000), y compris cas isolés.
Infections et infestations
Fréquent: Rhinopharyngite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Très fréquent: Papillomea (24%), carcinome épidermoïde cutanéb CEC (11%).
Fréquent: Kératose séborrhéique, acrochordons (fibromes).
Occasionnel: Nouveau mélanome primitif.
Affection du système immunitaire
Occasionnel: Hypersensibilité.
Fréquence inconnue: Lymphohistiocytose hémophagocytaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: Diminution de l'appétit (14%).
Fréquent: Hypophosphatémie, hyperglycémie.
Affection du système nerveux
Très fréquent: Céphalées (30%).
Fréquent: Neuropathie périphérique.
Affections oculaires
Occasionnel: Uvéite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: Toux (13%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: Nausées (25%), vomissements (18%), diarrhée (16%), constipation (10%).
Occasionnel: Pancréatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: Hyperkératose (32%), alopécie (23%), éruption cutanée (20%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (14%).
Fréquent: Sécheresse cutanée, kératose actinique, lésion cutanée, érythème, prurit, réactions de photosensibilité.
Occasionnel: Panniculite.
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): Phénomène de rappel.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: Arthralgie (29%), myalgie (15%), douleurs dans les membres (16%).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: Insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë.
Occasionnel: Néphrite tubulo-interstitielle.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: Pyrexie (30%), abattement (26%), frissons (13%), asthénie (11%).
Fréquent: Troubles pseudo-grippaux.
Investigations
Fréquent: Baisse de la FEVG, allongement de l'intervalle QT
Désignations génériques
a Papillome, papillome cutané
b Carcinome épidermoïde cutané: CEC, CEC de la peau, CEC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome
c Des cas de réactions de photosensibilité ont également été observés après la mise sur le marché. Tous les cas qui ont été rapportés dans les études cliniques ont été de grade 1 et n'ont pas nécessité d'ajustement posologique.
Tafinlar en association avec le tramétinib
Les effets indésirables médicamenteux (EIM) décrits ci-dessous prennent en compte différentes sources d'informations de sécurité, y compris celles des études cliniques, des rapports suivant l'introduction sur le marché et des rapports bibliographiques.
La fréquence des EIM décrits ci-dessous a été établie sur la base de la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1228 patients adultes avec un mélanome de stade III inopérable ou métastasique porteur d'une mutation BRAF V600, un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600 après résection complète avec traitement adjuvant, un CPNPC avancé et des tumeurs solides avancées.
Tous les patients ont été traités par 2 mg de tramétinib une fois par jour et 150 mg de Tafinlar deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBIv)a, pour le mélanome porteur d'une mutation BRAF V600. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) avec l'association dans le traitement adjuvant du mélanome de stade III porteur d'une mutation BRAF V600 après résection complète, 93 pour le CPNPC porteur d'une mutation BRAF V600 dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928 et 141 pour des tumeurs solides avancées porteuses d'une mutation BRAF V600E dans une étude de phase II non randomisée (étude BRF117019).
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence > 20%) pour Tafinlar en association avec le tramétinib ont été: pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissements, arthralgie et éruption cutanée.
Fréquences: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000), y compris cas isolés.
Infections et infestations
Très fréquent: Rhinopharyngite (11%).
Fréquent: Infection urinaire, cellulite, folliculite, paronychie, éruption cutanée pustuleuse.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquent: Carcinome épidermoïde cutané (CEC)b, papillomesc, kératose séborrhéique.
Occasionnel: Nouveau mélanome primitifd, acrochordons (fibromes).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: Neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: Hypersensibilitée, sarcoïdose.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: Diminution de l'appétit (14%).
Fréquent: Déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie, hyperglycémie.
Fréquence inconnue: Syndrome de lyse tumorale.
Affections du système nerveux
Très fréquent: Céphalées (33%), sensation vertigineuse (11%).
Fréquent: Neuropathie périphérique.
Affections oculaires
Fréquent: Vue floue, défauts visuels, uvéite.
Occasionnel: Choriorétinopathie, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), œdème périorbitaire.
Affections cardiaques
Fréquent: Diminution de la fraction d'éjection, bloc atrioventriculairel.
Occasionnel: Bradycardie, bloc de branchem.
Rare: Myocardite*.
Affections vasculaires
Très fréquent: Hypertension (17%), hémorragie (19%)f.
Fréquent: Hypotension, lymphœdème.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: Toux (20%).
Fréquent: Dyspnée.
Occasionnel: Pneumopathie.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: Nausées (38%), diarrhée (31%), vomissements (29%), douleurs abdominales (17%)g, constipation (14%).
Fréquent: Sécheresse buccale, stomatite.
Occasionnel: Pancréatite, colite.
Rare: Perforation gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: Alanine aminotransférase augmentée (14%), aspartate aminotransférase augmentée (13%).
Fréquent: Phosphatase alcaline sanguine augmentée, concentrations de gamma-glutamyltransférase augmentées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: Éruption (25%), sécheresse cutanée (13%), prurit (11%), érythèmeh (10%).
Fréquent: Dermatite acnéiforme, kératose actinique, sueurs nocturnes, hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, lésion cutanée, hyperhidrose, crevasses cutanées, panniculite, photosensibilité.
Très rare: Syndrome de Steven-Johnson, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), dermatite exfoliative généralisée.
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): Phénomène de rappel, dermatose neutrophilique fébrile aiguë (syndrome de Sweet).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: Arthralgie (26%), myalgie (15%), douleurs dans les membres (11%), crampes musculairesi (10%).
Fréquent: Créatine phosphokinase sanguine augmentée.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: Insuffisance rénale.
Occasionnel: Néphrite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: Pyrexie (57%), fatigue (38%), frissons (31%), œdème périphérique (16%), asthénie (15%), infection grippale (10%).
Fréquent: Inflammation des muqueuses, œdème facial.
a Le profil de sécurité de MEK116513 est dans l'ensemble similaire à celui de MEK115306, avec les exceptions suivantes: 1) Les effets indésirables suivants ont une catégorie de fréquence plus élevée comparé à MEK115306: crampes musculaires (très fréquent); insuffisance rénale et lymphœdème (fréquent); insuffisance rénale aiguë (occasionnel); 2) Les effets indésirables suivants sont survenus dans MEK116513, mais pas dans MEK115306: insuffisance cardiaque, dysfonctionnement du ventricule gauche, pneumopathie interstitielle (occasionnel). 3) L'effet indésirable suivant est survenu dans MEK116513 et BRF115532, mais pas dans MEK115306 et BRF113928: rhabdomyolyse (occasionnel)
b Inclut CE cutanés, CE in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome
c Inclut papillomes, papillomes cutanés
d Inclut mélanome malin; mélanome métastasé, malin, et mélanome à extension superficielle de stade III
e Inclut hypersensibilité aux médicaments
f Hémorragies à différents endroits, y compris hémorragies intracrâniennes et hémorragies mortelles
g Inclut douleur abdominale, douleurs dans l'abdomen supérieur et inférieur
h Inclut érythème, érythème généralisé
i Inclut crampes musculaires et raideur musculo-squelettique
l Bloc atrioventriculaire inclut bloc atrioventriculaire, bloc atrioventriculaire du premier degré, bloc atrioventriculaire du second degré et bloc atrioventriculaire complet
m Bloc de branche inclut bloc de branche droit et bloc de branche gauche
*Fréquence basée sur le rapport après la mise sur le marché
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Pyrexie
Des cas de fièvre ont été rapportés dans des études cliniques. Chez 1% des patients inclus dans les études cliniques, des événements fébriles sévères non infectieux ont été identifiés comme de la fièvre accompagnée d'une rigidité sévère, d'une déshydratation, d'une hypotension et/ou d'une insuffisance rénale aiguë d'origine pré-rénale chez des patients dont la fonction rénale à l'inclusion était normale. Ces événements fébriles graves non infectieux sont généralement survenus au cours du premier mois de traitement. Les patients ayant présenté des événements fébriles graves non infectieux ont bien répondu à une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose avec prise en charge symptomatique.
Carcinome épidermoïde cutané
Des cas de carcinome épidermoïde cutané (incluant ceux classés comme appartenant au sous-type kératoacanthome ou au sous-type kératoacanthome mixte) sont survenus chez 9% des patients sous traitement par Tafinlar. Environ 70% de ces événements sont apparus au cours des 12 premières semaines de traitement, avec un temps d'apparition médian de 8 semaines. 96% des patients ayant développé des CEC ont poursuivi le traitement sans modification de la dose.
Nouveaux mélanomes primitifs
Des cas de nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec Tafinlar. Ces cas ont été traités par exérèse, un ajustement de la posologie du dabrafénib n'a pas été nécessaire.
Tumeur maligne non cutanée
L'activation de la voie de signalisation des MAP-kinases dans des cellules à gène BRAF de type sauvage exposées à des inhibiteurs de BRAF peut entraîner une augmentation du risque de tumeurs malignes non cutanées, dont certaines avec mutation RAS. Des cas de tumeurs malignes induites par une mutation RAS ont été rapportés dans des études cliniques sous Tafinlar lorsque celui-ci était administré en association avec le tramétinib (inhibiteur de MEK). Les patients doivent bénéficier d'une surveillance clinique appropriée.
Diminution de la FEVG
Une diminution de la FEVG, asymptomatique et réversible dans la plupart des cas, a été rapportée chez 1% des patients. Les patients dont la FEVG était inférieure à la limite basse de la normale de l'institution respective n'ont pas été inclus dans les essais cliniques réalisés avec le dabrafénib.
Arthralgies
Des cas d'arthralgies principalement de sévérité de grade 1 ou 2 ont été rapportés très fréquemment (25%) dans les études cliniques réalisées avec Tafinlar, les arthralgies de sévérité de grade 3 survenant seulement occasionnellement (< 1%); aucun cas de grade 4 n'a été rapporté.
Hypophosphatémie
Dans les études cliniques réalisées avec Tafinlar, des cas d'hypophosphatémie (7%) ont été fréquemment rapportés. Pour environ la moitié de ces cas (4%), la sévérité était de grade 3.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par Tafinlar. Les douleurs abdominales inexpliquées doivent faire l'objet d'investigations immédiates, incluant le dosage de l'amylase et de la lipase sériques. Lors de la reprise du traitement par Tafinlar, ces patients doivent être étroitement surveillés.
Insuffisance rénale
Les insuffisances rénales consécutives à une azotémie prérénale associée à une pyrexie ou à une néphrite granulomateuse ont été rares, mais Tafinlar n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5 x la limite supérieure de la normale [LSN]). La prudence est de rigueur chez cette population de patients.
Populations particulières de patients
Patients pédiatriques
Tafinlar en association avec le tramétinib
La sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib a été évaluée dans deux études (étude DRB436G2201; n = 123 et étude TMT212X2101; n = 48) auprès de 171 patients pédiatriques dont 159 présentant un gliome porteur d'une mutation BRAF V600E.
Le profil de sécurité général dans la population pédiatrique était comparable à celui observé chez les adultes. Les effets indésirables médicamenteux signalés le plus fréquemment (≥20%) ont été de la fièvre (pyrexie) (65%), une éruption cutanée (47%), des céphalées (39%), des vomissements (38%), une sécheresse cutanée (34%), une fatigue (33%), des diarrhées (30%), des hémorragies (29%), une neutropénie (25%), des nausées (25%), une dermatite acnéiforme (25%), des douleurs abdominales (23%), une toux (21%) et une augmentation des transaminases (21,6%).
Dans le groupe pédiatrique faisant l'objet d'une évaluation de la sécurité, un effet indésirable médicamenteux sous la forme d'un gain de poids a été constaté avec une fréquence de 16% (très fréquent). Sur 171 patients, 61 (36%) ont présenté une augmentation de l'IMC de ≥2 catégories de percentile d'IMC par rapport à la référence.
Dans l'étude DRB436G2201, une infection par le virus de la COVID-19, dont un cas de sévérité de grade ≥3, a été rapportée chez 20,5% (15 sur 73) des patients pédiatriques ayant été traités par Tafinlar en association avec le tramétinib.
Dans le groupe pédiatrique faisant l'objet d'une évaluation de la sécurité, une diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) de 10% ou plus par rapport à la valeur initiale et en-dessous de la limite inférieure institutionnelle de la normale (LIN) a été observée chez 8,7% (14 sur 161) des patients pédiatriques sous traitement par l'association de Tafinlar et du tramétinib.
D'autres effets indésirables médicamenteux qui sont survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes ont été une neutropénie, une dermatite acnéiforme, une paronychie, une anémie, une leucopénie (très fréquents); un papillome cutané (très fréquent), une dermatite exfoliative généralisée, une hypersensibilité et une pancréatite (fréquents). Par ailleurs, dans la cohorte GBG de l'étude G2201, l'incidence relative des augmentations de lymphocytes, des augmentations de magnésium et d'une tension artérielle systolique basse a été plus élevée dans le cas d'un traitement ciblé que dans le cas d'une chimiothérapie.
Tableau 7: Effets indésirables médicamenteux de grade 3/4 les plus fréquents (≥2%) dans le cas de l'association de Tafinlar et du tramétinib chez les patients pédiatriques

Sous traitement par l'association de Tafinlar et du tramétinib, un plus grand nombre d'événements graves ont été signalés chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans que chez les patients âgés de 6 à 12 ans. L'apparition de fièvre a été plus fréquente chez les enfants de moins de 6 ans que chez les patients pédiatriques plus âgés.
Le groupe pédiatrique faisant l'objet d'une évaluation de la sécurité ne comportant que quatre enfants âgés de 1 à 2 ans, le profil de sécurité dans cette catégorie d'âge est caractérisé de manière incomplète.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.