Propriétés/Effets

Code ATC
N05AE05
Mécanisme d'action
Comme pour les autres médicaments efficaces dans la schizophrénie et la dépression bipolaire, le mécanisme d'action de la lurasidone est inconnu. L'efficacité de la lurasidone dans la schizophrénie et la dépression bipolaire est attribuée à une activité antagoniste à la fois sur les récepteurs dopaminergiques centraux de type 2 (D2) et sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5HT2A).
Pharmacodynamique
Les études in vitro sur la liaison aux récepteurs ont révélé que la lurasidone est un antagoniste ayant une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2 (Ki = 0,994 nM) et les récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (récepteurs sérotoninergiques 5-HT) 5-HT2A (Ki = 0,47 nM) et 5-HT7 (Ki = 0,495 nM), ainsi qu'un antagoniste ayant une affinité modérée pour les récepteurs α2C-adrénergiques humains (Ki = 10,8 nM), un agoniste partiel des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A (Ki = 6,38 nM) et un antagoniste des récepteurs α2A-adrénergiques (Ki = 40,7 nM). La lurasidone possède une affinité nulle ou faible pour les récepteurs histaminiques H1 et les récepteurs muscariniques (M1) (CI50 respectivement ≥1000 nM et >1000 nM).
Efficacité clinique
Schizophrénie
L'efficacité de Latuda dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre de cinq études de courte durée (6 semaines), contrôlées contre placebo et menées chez des patients adultes (âge moyen de 38,4 ans, intervalle de 18 à 72 ans) répondant aux critères de la schizophrénie selon le DSM-IV. Un bras avec un contrôle actif (olanzapine ou quétiapine XR) a été inclus dans deux études pour évaluer la sensibilité des essais.
Résultats des études:
Tableau 2: résumé des résultats pour les principaux critères d'efficacité

a Least Squares Mean [moyenne des moindres carrés] (erreur type)
* valeur p ajustée < 0,05 (sauf pour l'olanzapine)
** valeur p non ajustée < 0,05
L'efficacité de Latuda a ainsi été démontrée aux doses de 40, 80, 120 et 160 mg/jour (tableau 2). Dans les analyses des résultats regroupés, il semble que la dose de 120 mg ne présentait aucun bénéfice supplémentaire par rapport à la dose de 40 mg, mais que la dose de 160 mg avait tendance à offrir un bénéfice supplémentaire par rapport à toutes les doses plus faibles. La différence avec le placebo a été observée d'abord entre le 3e et le 14e jour, avec une amélioration persistante jusqu'à la fin de chaque essai clinique.
Une étude de sous-populations sur la base de l'âge (peu de patients étaient âgés de plus de 65 ans), du sexe et de la race n'a mis en évidence aucune différence de réponse manifeste.
Données concernant les patients pédiatriques
L'efficacité à court terme de la lurasidone a été examinée dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée pendant 6 semaines chez des patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) (N=326) répondant aux critères de la schizophrénie selon le DSM-IV. Après randomisation, les patients ont reçu une fois par jour soit l'une des deux doses fixes de lurasidone (40 ou 80 mg) soit le placebo.
Le critère d'évaluation primaire était défini comme la variation moyenne du score total PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) entre la valeur initiale et la semaine 6. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était la variation du score «Impression clinique globale – sévérité de la maladie» (CGI-S, Clinical Global Impression-Severity) entre la valeur initiale et la semaine 6. Pour ces deux critères, des différences statistiquement significatives en faveur de la lurasidone par rapport au placebo ont pu être démontrées pour la population totale étudiée. Ces différences sont apparues à la semaine 2 et se sont maintenues à chaque visite jusqu'à la fin de l'étude. En moyenne, aucun bénéfice supplémentaire n'a pu être démontré pour la dose de 80 mg/jour par rapport à la dose de 40 mg/jour. Les résultats pour le critère d'efficacité primaire sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: résumé des résultats pour le critère d'évaluation primaire

* valeur p ajustée ≤0,001
a Least Squares Mean [moyenne des moindres carrés] (erreur type)
PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale
Dépression bipolaire
Monothérapie
L'efficacité de Latuda en monothérapie a été démontrée lors d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle et d'une durée de six semaines menée auprès de patients adultes (âge moyen de 41,5 ans; intervalle de 18 à 74 ans) qui répondaient aux critères du DSM-IV-TR pour les épisodes dépressifs associés à un trouble bipolaire de type I (avec ou sans cycle rapide et sans symptômes psychotiques) (n = 485). Après randomisation, les patients ont été exposés à une dose flexible de Latuda 20-60 mg/jour, de Latuda 80-120 mg/jour ou au placebo. Les critères d'efficacité primaires et secondaires ont été évalués lors de l'examen initial ainsi qu'aux semaines 1 à 6.
Dans cette étude, l'échelle «Montgomery Asberg Depression Scale» (MADRS) a été utilisée comme échelle d'évaluation primaire des symptômes dépressifs; il s'agit d'une échelle comprenant 10 items évaluée par le médecin et aboutissant à un score total de 0 (aucune caractéristique dépressive) à 60 (valeur maximale). Le critère d'évaluation primaire était la variation du score MADRS en semaine 6 par rapport à la valeur initiale. Le principal instrument d'évaluation secondaire était l'échelle «Clinical Global Impression-Bipolar-Severity of Illness» (CGI-BP-S), un questionnaire rempli par le médecin qui évalue l'état de santé actuel du patient sur une échelle de 7 points, les valeurs augmentant avec le degré de gravité de la maladie.
Latuda s'est montré supérieur au placebo en termes de réduction des scores MADRS et CGI-BP-S à la semaine 6 (tableau 4). Les résultats obtenus dans le groupe recevant la dose élevée (80-120 mg) n'ont pas démontré une meilleure efficacité par rapport au groupe recevant la dose plus faible (20-60 mg). Une différence significative au score MADRS et au score CGI-BP-S a été démontrée sous Latuda 20-60 mg à la semaine 2, différence qui s'est maintenue pendant le reste de l'étude. Dans les deux groupes ayant reçu la dose flexible de Latuda, la proportion de patients ayant présenté une amélioration de ≥50% au score MADRS était significativement plus élevée (p < 0,001) que dans le groupe sous placebo (Latuda 20-60 mg: 53%; Latuda 80-120 mg: 51%; placebo: 30%). Dans les deux groupes ayant reçu Latuda, sept des dix items MADRS ont montré une amélioration significativement plus élevée que dans le groupe ayant reçu le placebo (p < 0,05). Les critères d'évaluation secondaires ont confirmé la supériorité de Latuda par rapport au placebo.
Traitement concomitant
L'efficacité de Latuda administré en association avec le lithium ou le valproate a été démontrée dans deux études (N=340 et 342) randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle et d'une durée de six semaines, menée auprès de patients adultes (âge moyen de 42,6 ans; intervalle de 18 à 74 ans) qui répondaient aux critères du DSM-IV-TR pour les épisodes dépressifs associés à un trouble bipolaire de type I (avec ou sans cycle rapide et sans symptômes psychotiques). Les patients qui présentaient des symptômes persistants pendant un traitement au lithium ou au valproate ont été exposés, après randomisation, à une dose flexible de Latuda 20–120 mg/jour ou au placebo. Les critères d'efficacité primaires et secondaires ont été évalués lors de l'examen initial ainsi qu'aux semaines 1 à 6.
Le principal instrument d'évaluation des symptômes dépressifs dans cette étude était l'échelle MADRS. Le critère d'évaluation primaire était la variation du score MADRS en semaine 6 par rapport à la valeur initiale. Le principal instrument secondaire était l'échelle CGI-BP-S.
Dans une étude, Latuda en association au lithium ou au valproate s'est montré supérieur au placebo en termes de réduction des scores MADRS et CGI-BP-S à la semaine 6. Sous Latuda + lithium ou valproate, une différence significative a été démontrée dans le score MADRS à la semaine 3 et dans le score CGI-BP-S à la semaine 2. Ces différences se sont maintenues pendant toute la durée des études. La proportion de patients ayant présenté une amélioration de ≥50% au score MADRS était significativement plus élevée (p = 0,008) dans le groupe sous Latuda + lithium ou valproate (57%) que dans le groupe sous placebo (42%). Latuda a été associé à une amélioration significativement plus élevée que le placebo pour six des dix points MADRS (p < 0,05). Les critères d'évaluation secondaires ont confirmé la supériorité de Latuda par rapport au placebo.
Tableau 4: efficacité de Latuda en monothérapie et en traitement concomitant dans les études de 6 semaines

N = nombre de sujets; VPA = valproate
** P ≤0,01 par rapport au placebo
Dans une autre étude sur le traitement concomitant au lithium ou au valproate, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre Latuda et le placebo en ce qui concerne le critère primaire (MADRS) à la semaine 6.
Données concernant les patients pédiatriques
L'efficacité à court terme de la lurasidone a été examinée au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et d'une durée de 6 semaines, menée auprès d'enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) qui remplissaient les critères du manuel diagnostique et statistique des troubles psychiques, cinquième édition (DSM-V) pour un épisode de dépression majeure en lien avec un trouble bipolaire de type I avec ou sans changement rapide d'épisode (cycle rapide) et qui ne présentaient pas de caractéristiques psychotiques (N=350). Après randomisation, les patients ont reçu soit une dose flexible de 18-74 mg de lurasidone une fois par jour soit un placebo.
Le critère d'évaluation primaire était défini comme la variation moyenne du score total sur l'échelle révisée d'évaluation de la dépression chez les enfants (CDRS-R, Children's Depression Rating Scale, Revised) à la semaine 6 par rapport à la valeur initiale. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était le score de dépression sur l'échelle «Impression clinique globale – version pour trouble bipolaire, sévérité de la maladie» (CGI-BP-S, Clinical Global Impression – Bipolar Version, Severity of Illness). Pour ces critères, des différences statistiquement significatives en faveur de la lurasidone par rapport au placebo ont pu être démontrées dans la population totale étudiée. Ces différences sont apparues à la semaine 2 et se sont maintenues à chaque visite jusqu'à la fin de l'étude. Cependant, le critère d'évaluation primaire et le critère d'évaluation secondaire le plus important n'ont pas été remplis par les patients plus jeunes (moins de 15 ans). La variation de la LS Mean [moyenne des moindres carrés] ajustée par rapport au placebo (IC à 95%) entre la valeur initiale et la semaine 6, avec la méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) pour le score total CDRS-R dans le groupe lurasidone était de -1,8 (-5,6, -2,0) pour les patients âgés de 10 à 14 ans et de -8,6 (-12,4, -4,8) pour les patients âgés de 15 à 17 ans.
Tableau 5: étude pédiatrique sur la phase dépressive d'un trouble bipolaire: score total sur l'échelle CDRS-R et score de dépression (Depression) sur l'échelle CGI-BP-S – variation à la semaine 6 par rapport à la valeur initiale – modèle mixte avec mesures répétées (MMRM) pour l'étude D1050326: population en intention-de-traiter

N est le nombre de participants à l'étude.
(a) Les valeurs p pour la lurasidone vs placebo ont été ajustées sur la base de multiples comparaisons.
(b) Les doses de lurasidone de 18,5, 37, 55,5, 74 mg correspondent à respectivement 20, 40, 60 et 80 mg de chlorhydrate de lurasidone.