Données précliniques

Les données issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Mutagénicité
La lurasidone ne s'est pas avérée génotoxique dans le test d'Ames, dans le test d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL) et dans le test du micronoyau in vivo sur la moelle osseuse de souris.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité sur toute la durée de vie ont été réalisées chez la souris ICR et le rat Sprague-Dawley. Dans ces études, la lurasidone a été administrée par voie orale à des doses de 30, 100, 300 ou 650 mg/kg/jour (la dose élevée de 1200 mg/kg/jour a été réduite chez les mâles) chez la souris ICR et de 3, 12 ou 36 mg/kg/jour (la dose élevée de 50 mg/kg/jour a été réduite) chez le rat Sprague-Dawley.
Dans l'étude chez la souris, une incidence accrue de tumeurs malignes des glandes mammaires et d'adénomes hypophysaires a été observée chez les animaux femelles; la dose la plus faible étudiée a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 1,3 fois plus élevées que celles observées chez l'être humain après administration de la dose maximale recommandée pour l'être humain (MRHD) de 160 mg/jour. Chez la souris mâle, aucune tumeur de ce type n'a pas été constatée jusqu'à la dose maximale étudiée qui a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 14 fois plus élevées que celles observées chez l'être humain après administration de la MRHD.
Chez le rat femelle, une incidence accrue de carcinomes des glandes mammaires a été constatée aux deux doses élevées; la dose sans effet observable de 3 mg/kg a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 0,4 fois plus élevées que celles observées chez l'être humain après administration de la MRHD. Chez le rat mâle, aucune augmentation de tumeurs n'a été observée jusqu'à la dose maximale étudiée qui a entraîné des concentrations plasmatiques (AUC) 6 fois plus élevées que celles observées chez l'être humain après administration de la MRHD.
Des modifications prolifératives et/ou néoplasiques des glandes mammaires et de l'hypophyse ont été documentées après l'administration chronique d'antipsychotiques chez les rongeurs. On suppose que celles-ci sont médiées par la prolactine. La pertinence de cette incidence accrue de tumeurs de l'hypophyse et des glandes mammaires médiées par la prolactine chez les rongeurs pour le risque chez l'être humain est inconnue.
Toxicité sur la reproduction
Toxicité sur le développement et lactation
Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études au cours desquelles des rates et des lapines gravides ont reçu de la lurasidone pendant la période de l'organogenèse à des doses allant jusqu'à respectivement 25 et 50 mg/kg/jour. Ces doses correspondent à 1,5 fois (rates) et 6 fois (lapines) la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) de 160 mg/jour selon la surface corporelle.
Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lors d'une étude au cours de laquelle des rates gravides ont reçu des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour de lurasidone pendant la phase d'organogenèse et jusqu'au sevrage des petits. Cette dose correspond à peu près à la DHMR sur la base de la surface corporelle.
La lurasidone a été excrétée dans le lait des rates pendant la lactation.
Troubles de la fertilité
La lurasidone a été administrée par voie orale à des rats femelles à des doses de 0,1 mg/kg/jour, 1,5 mg/kg/jour, 15 mg/kg/jour ou 150 mg/kg/jour pendant 15 jours consécutifs avant l'accouplement, pendant la période de l'accouplement et jusqu'au 7e jour de la gestation. Des irrégularités du cycle œstral ont été constatées à partir d'une dose de 1,5 mg/kg; la dose sans effet observable de 0,1 mg/kg équivaut à environ 0,006 fois la dose maximale recommandée pour l'être humain (MRHD) de 160 mg/jour, basée sur la surface corporelle. Une diminution de la fertilité n'a été observée qu'à la dose la plus élevée et s'est avérée réversible après une période de 14 jours sans traitement. La dose sans effet observable pour la diminution de la fertilité a été de 15 mg/kg, ce qui correspond environ à la MRHD basée sur la surface corporelle.
Aucune diminution de la fertilité n'a été constatée chez les rats mâles ayant été traités par voie orale avec des doses de lurasidone allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (9 fois la MRHD basée sur la surface corporelle) pendant 64 jours consécutifs avant l'accouplement et pendant la période d'accouplement.
Études chez des animaux juvéniles
Dans l'étude pivot de la toxicité menée chez de jeunes rats, la lurasidone a été administrée à des doses de 3 mg, 30 mg et 150 mg (mâles) ou 300 mg (femelles) par kg et par jour. Les animaux juvéniles n'ont pas montré de sensibilité accrue aux effets induits par la lurasidone sur le poids corporel, la prise de nourriture et les observations cliniques qui ont également été rapportées chez les rats adultes dans des analyses toxicologiques. La NOAEL de 3 mg/kg/jour, comme chez l'adulte, s'élevait à 0,6 fois la dose quotidienne maximale de 80 mg/jour pour les enfants et les adolescents. Une diminution du poids corporel et du poids à la naissance et des prises de poids réduites durant la phase postnatale ont été observées chez la progéniture d'animaux juvéniles traités à des doses ≥30 mg/kg/jour. La diminution du poids corporel et du poids à la naissance/les prises de poids réduites observées dans la phase postnatale chez la progéniture des animaux traités par chlorhydrate de lurasidone étaient faibles et sont classées comme étant dans la fourchette de variation biologique.