Interactions

Effet d'autres médicaments sur le régorafénib
Les données in vitro suggèrent que le régorafénib est métabolisé par voie du cytochrome CYP3A4 et de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase UGT1A9.
Inhibiteurs du CYP3A4
Dans le cadre d'une administration de kétoconazole (400 mg pendant 18 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'administration concomitante d'une dose unique de régorafénib (160 mg le 5e jour) a été associée à une augmentation d'environ 33% de l'exposition moyenne au régorafénib (ASC) et à une réduction d'environ 90% de l'exposition moyenne aux métabolites actifs M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-desméthyl). Vu que l'influence des inhibiteurs CYP 3A4 sur l'exposition du régorafénib et de ses métabolites (M-2 et M-5) à l'état d'équilibre n'a pas été étudiée, il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante des inhibiteurs puissants de l'activité du CYP3A4. Il s'agit p.ex. des antifongiques triazolés (comme l'itraconazole, le posaconazole et le voriconazole), des macrolides (la clarithromycine et l'érythromycine) ainsi que le jus de pamplemousse.
Inducteurs du CYP3A4
Dans le cadre d'une administration de rifampicine (600 mg pendant 9 jours), un inducteur puissant du CYP3A4, l'administration concomitante d'une dose unique de régorafénib (160 mg le 7e jour) a été associée à une réduction d'environ 50% de l'exposition moyenne au régorafénib (ASC) et à une multiplication par 3 à 4 de l'exposition moyenne au métabolite actif M-5, tandis que l'exposition au métabolite actif M-2 est restée inchangée. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (comme l'amprénavir, les barbituriques, la bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le phénobarbital et les préparations contenant du millepertuis) peuvent également potentialiser la métabolisation du régorafénib. Étant donné qu'une réduction des concentrations plasmatiques du régorafénib peut affaiblir son efficacité, il faut éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et envisager leur remplacement par une médication concomitante n'ayant pas ou que très peu d'effets inducteurs sur le CYP3A4.
Antibiotiques
Le profil de concentration en fonction du temps montre que le régorafénib et ses métabolites sont éventuellement soumis à la circulation entéro-hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de néomycine, substance antimicrobienne difficilement résorbable qui est utilisée pour l'éradication de la microflore gastro-intestinale (ce qui peut interférer avec la circulation entéro-hépatique du régorafénib), n'a pas eu d'influence sur la biodisponibilité du régorafénib. Il y a eu une diminution significative de la biodisponibilité des métabolites actifs M-2 et M-5. Les répercussions d'autres antibiotiques n'ont pas été examinées. Le degré de significativité clinique de l'effet de la néomycine et des interactions potentielles avec d'autres antibiotiques n'est pas connu, mais il est possible qu'il en résulte une diminution de l'efficacité de Stivarga.
Inhibiteurs et inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)
Les études in vitro ont montré que les métabolites actifs M-2 et M-5 sont des substrats de la BCRP et de la P-gp. Les inhibiteurs et les inducteurs de la BCRP et de la P-gp peuvent perturber la biodisponibilité de M-2 et M-5. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.
Effet du régorafénib sur d'autres médicaments
Substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9
Le régorafénib et ses métabolites actifs M-2 et M-5 inhibent in vitro, aux concentrations atteintes à l'état d'équilibre in vivo, la glucuronidation médiée par l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase UGT1A1. La substance mère et le métabolite M-2 inhibent en outre aussi l'UGT1A9.
Après administration de régorafénib suivie d'une interruption de 5 jours, puis de l'administration d'irinotécan, on a observé une augmentation d'environ 28% de l'ASC de l'irinotécan et d'environ 44% de l'ASC du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan. Une administration concomitante de régorafénib peut donc faire augmenter l'exposition systémique aux substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9 (p.ex. la buprénorphine, l'acide mycophénolique, le paracétamol, le propofol et le SN-38 [métabolite principal de l'irinotécan]).
Substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la glycoprotéine P (P-gp)
L'administration de régorafénib (160 mg pendant 14 jours) avant l'administration d'une dose unique de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la BCRP, a entraîné une augmentation de 3.8 fois de l'exposition moyenne (ASC) de la rosuvastatine et une augmentation de 4.6 fois de sa Cmax.
Ceci indique que l'administration concomitante de régorafénib peut augmenter les concentrations plasmatiques d'autres substrats de la BCRP administrés conjointement (p. ex., méthotrexate, fluvastatine, atorvastatine). Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement les patients à la recherche de signes et symptômes associés à une exposition augmentée aux substrats de la BCRP. En cas d'une administration concomitante de régorafénib, il est recommandé de titrer avec précaution la dose de rosuvastatine et d'utiliser la dose la plus faible nécessaire. Le médecin traitant devrait consulter l'information professionnelle du substrat BCRP concerné (p. ex., rosuvastatine, méthotrexate, fluvastatine, atorvastatine) avant que de telles préparations ne soient administrées en concomitance avec Stivarga.
Les données d'une étude clinique portant sur les interactions indiquent que le régorafénib n'a pas d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, bien que le régorafénib et le M-2 inhibent la P-gp dans des concentrations atteintes in vivo à l'état d'équilibre.
Substrats sélectifs d'une isoforme de CYP
Des données d'essais in vitro montrent que le régorafénib, aux concentrations atteintes in vivo à l'état d'équilibre (concentration plasmatique maximale de 8.1 µmol), est un inhibiteur compétitif des cytochromes CYP2C8 (valeur Ki de 0.6 µmol), CYP2C9 (valeur Ki de 4.7 µmol) et CYP2B6 (valeur Ki de 5.2 µmol). La puissance inhibitrice observée in vitro par rapport aux CYP3A4 (valeur Ki de 11.1 µmol) et CYP2C19 (valeur Ki de 16.4 µmol) était moins prononcée.
Une étude clinique menée afin d'évaluer les répercussions de 14 jours d'administration de 160 mg de régorafénib sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats du CYP2C8 (rosiglitazone), du CYP2C9 (Swarfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (midazolam), n'a montré aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative.