Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue n'a pas pu être déterminée. Après l'administration d'une dose unique de 160 mg de régorafénib, des concentrations plasmatiques maximales moyennes d'environ 2.5 mg/l ont été atteintes au bout de 3 à 4 heures. La biodisponibilité relative moyenne des comprimés par rapport à une solution buvable est de 69 à 83%.
L'exposition systémique au régorafénib à l'état d'équilibre augmente proportionnellement jusqu'à la dose de 60 mg et de façon moins que proportionnelle pour les doses supérieures à 60 mg.
Dans le cas d'une prise après un petit-déjeuner léger, l'exposition totale au régorafénib et à ses deux métabolites actifs M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl) était supérieure de 20 à 40% à celle observée lors d'une prise à jeun et aussi supérieure à celle lors de la prise après un petit-déjeuner à forte teneur lipidique. À l'état d'équilibre, le régorafénib s'accumule avec un facteur de 2 environ.
Distribution
Le taux de liaison du régorafénib et de ses deux métabolites actifs aux protéines plasmatiques humaines est large (99%).
Métabolisme
Le régorafénib est essentiellement métabolisé dans le foie, aussi bien par dégradation oxydative par voie du CYP3A4 que par glucuronidation par l'intermédiaire de l'UGT1A9. Deux métabolites principaux (M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl)) et six métabolites de moindre importance du régorafénib ont été identifiés dans le plasma. M-2 et M-5 sont pharmacologiquement actifs et leurs concentrations à l'état d'équilibre sont similaires à celle du régorafénib.
Élimination
Dans différentes études, la demi-vie moyenne d'élimination plasmatique du régorafénib et de son métabolite M-2 était de 20 à 30 heures après une administration orale. La demi-vie moyenne d'élimination du métabolite M-5 est en moyenne d'environ 60 heures (de 40 à 100 heures).
Environ 90% de la dose radiomarquée ont été retrouvés en l'espace de 12 jours après l'administration de la dose. Environ 71% de la dose ont été éliminés dans les selles (47% sous forme de principe actif inchangé et 24% sous forme de métabolites), tandis qu'environ 19% ont été éliminés sous forme de métabolites glucuroconjugués dans l'urine. L'excrétion urinaire des métabolites glucuroconjugués était réduite à moins de 10% à l'état d'équilibre.
Le régorafénib et ses métabolites sont soumis à un cycle entéro-hépatique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
L'âge n'a pas eu d'influence sur les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib dans l'intervalle des âges étudiés (29-85 ans).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du régorafénib a été étudiée exclusivement chez l'adulte.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du régorafénib et de ses deux métabolites principaux était comparable entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et les patients avec une fonction hépatique normale.
Les données limitées disponibles sur les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) indiquent, qu'après l'administration d'une dose unique de 100 mg de régorafénib, les niveaux d'exposition sont similaires à ceux des patients avec une fonction hépatique normale. La pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Le régorafénib est principalement éliminé par l'intermédiaire du foie et l'exposition au régorafénib peut être augmentée chez cette population de patients.
Troubles de la fonction rénale
Les données cliniques disponibles et la modélisation pharmacocinétique indiquent une exposition similaire au régorafénib et à ses métabolites M-2 et M-5 à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, moyennement sévère ou sévère et chez les patients dont la fonction rénale est normale. La pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale.
Polymorphismes génétiques
Le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucune influence sur la pharmacocinétique du régorafénib.