Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués pour un domaine posologique compris entre 502 et 3514 mg/m²/jour. Les valeurs de la capécitabine et des métabolites 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) étaient similaires aux jours 1 et 14. Au jour 14, l'AUC du 5-FU était majorée de 30 à 35%, mais elle n'a plus augmenté par la suite (jour 22). Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites – à l'exception du 5-FU – s'est avérée proportionnelle à la dose.
Absorption
Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée dans la muqueuse intestinale sous forme de molécule inchangée. À cette phase succède une métabolisation rapide. La prise du médicament avec de la nourriture diminue certes la vitesse d'absorption de la capécitabine, mais cela n'a qu'une faible influence sur la surface sous la courbe (AUC) de la 5'-DFUR et sur l'AUC du métabolite ultérieur, le 5-FU.
Lors de la prise d'une dose de 1250 mg/m² avec de la nourriture le jour 14, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR, du 5-FU et de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL, métabolite du 5-FU) ont été de respectivement 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46. Le délai jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax en heures) était de respectivement 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 et 3,34. L'AUC0-∞ exprimée en µg × h/ml était de respectivement 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3. L'AUC plasmatique du 5-FU après administration de capécitabine est 6 à 22 fois inférieure à celle calculée après administration d'un bolus intraveineux de 5-FU (dose: 600 mg/m²).
Distribution
Des études in vitro avec du plasma humain ont montré que la liaison de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR et du 5-FU aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, est de respectivement 54%, 10%, 62% et 10%.
Métabolisme
La capécitabine est d'abord métabolisée par des carboxylestérases hépatiques en 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR), laquelle est à son tour transformée en 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) par la cytidine désaminase, localisée principalement dans le foie et les tissus tumoraux. Il se produit ensuite, essentiellement dans la tumeur et dans le foie, une activation catalytique de la 5'-DFUR en 5-FU via la thymidine phosphorylase.
La cytotoxicité des métabolites de la capécitabine autres que le 5-FU n'a pas été démontrée in vitro.
Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracil (FUH2), nettement moins toxique. La dihydropyriminidase clive ensuite le noyau pyrimidine pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). En dernier lieu, la β-uréido-propionase clive le FUPA pour produire de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) détermine la vitesse du catabolisme du 5-FU. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Élimination
La demi-vie d'élimination de la capécitabine et de ses métabolites – 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL – est de respectivement 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 et 3,23 heures. Les métabolites de la capécitabine sont principalement éliminés dans l'urine (95,5% de la dose administrée): capécitabine (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) et FBAL (57%). L'élimination dans les fèces est minimale (2,6%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée, due à des métastases hépatiques, n'a pas eu de répercussions cliniquement notables sur l'activation biologique et la pharmacocinétique de la capécitabine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et aucune donnée de pharmacocinétique de population n'a été recueillie chez ces patients.
Troubles de la fonction rénale
Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des cancéreux présentant une insuffisance rénale légère à sévère, il n'a été relevé aucun signe de retentissement de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique de la substance intacte et du 5-FU. En revanche, la clairance de la créatinine s'est avérée influer sur l'exposition systémique à la 5'-DFUR (augmentation de l'AUC de 35% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%) et à la FBAL (augmentation de l'AUC de 114% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%). Le métabolite FBAL n'est pas doté d'une activité antiproliférative.
Patients âgés
Selon les résultats d'analyses pharmacocinétiques chez des populations de patients âgés de 27 à 86 ans ainsi que chez 234 patients (46%) âgés d'au moins 65 ans, l'âge n'a pas influé sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR et du 5-FU. L'AUC de la FBAL a augmenté avec l'âge. Une augmentation de l'âge de 20% se traduit par une augmentation de 15% de l'AUC de la FBAL. Cette augmentation résulte vraisemblablement d'un ralentissement de la fonction rénale (voir «Troubles de la fonction rénale»).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de la capécitabine n'a pas été étudiée en pédiatrie.
Analyse pharmacocinétique de groupe
Après traitement par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour) de 505 patients souffrant de cancer colorectal, il a été procédé à une analyse pharmacocinétique de groupe. Le sexe, la présence de métastases hépatiques au début du traitement, l'indice de Karnofsky, le taux de bilirubine totale, le taux sérique d'albumine ainsi que les taux d'ASAT et d'ALAT n'ont pas eu d'influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR, du 5-FU et de la FBAL.