Mises en garde et précautions

Capecitabin-Teva doit être exclusivement prescrit par un médecin qualifié, ayant l'expérience des anticancéreux. Etant donné que Capecitabin-Teva est pris le plus souvent au domicile des patients, ceux-ci doivent être informés de ses effets indésirables éventuels avant le début du traitement et, en particulier, des mesures à prendre en pareil cas. Chez les patients traités par Capecitabin-Teva, la survenue possible d'effets indésirables doit être étroitement contrôlée.
La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l'arrêt définitif du traitement; le cas échéant, le traitement doit toutefois être interrompu et/ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).
Parmi les effets indésirables limitant la posologie figurent la diarrhée, le syndrome main-pied, les nausées, la stomatite et les douleurs abdominales.
Diarrhée
Une diarrhée, quel que soit son grade, a été observée chez 50% des patients. Lors de diarrhée sévère, surveiller attentivement les patients et assurer un apport liquidien et électrolytique en cas de déshydratation. Le traitement standard de la diarrhée (lopéramide, par exemple) doit être instauré le plus tôt possible, en fonction de l'indication médicale. En cas de nécessité, les doses seront réduites.
Déshydratation
Il convient de prévenir une déshydratation ou, le cas échéant, de la traiter dès les premiers signes. Les nausées, les vomissements ou les diarrhées peuvent rapidement entraîner une déshydratation.
Chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante ou en cas de co-médication avec des principes actifs néphrotoxiques connus, des cas d'insuffisance rénale fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). En cas de déshydratation de grade 2 ou plus, on interrompra immédiatement le traitement par Capecitabin-Teva et on commencera sans délai la correction de la déshydratation. Le traitement ne sera repris que lorsque le patient sera complètement réhydraté et que les facteurs déclenchants aient pu être corrigés ou soient sous contrôle. Concernant l'effet indésirable déclenchant, on procèdera en cas de besoin à une adaptation des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru de toxicité liée aux fluoropyrimidines, telle que stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
La toxicité liée à un déficit en DPD survient généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.
Déficit complet en DPD
Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par Capecitabin-Teva (voir rubrique «Contre-indications»).
Déficit partiel en DPD
On estime qu'entre 3 et 9% de la population caucasienne présentent un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité grave et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter cette toxicité. Le déficit en DPD doit être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes pour réduire la dose. Une réduction de la dose initiale peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicité grave, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance étroite.
Recherche de déficit en DPD
Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par Capecitabin-Teva, malgré les incertitudes relatives aux méthodes d'analyse optimales avant le traitement. Les directives cliniques applicables doivent être prises en compte.
Caractérisation génotypique du déficit en DPD
La recherche de mutations rares du gène DPYD, préalablement au traitement, permet d'identifier les patients présentant un déficit en DPD.
Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l'activité enzymatique de la DPD. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru de toxicité sévère ou engageant le pronostic vital.
Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (p. ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont connues pour provoquer une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.
Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru de toxicité grave lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1%, de 1,1% pour c.2846A>T, de 2,6 à 6,3% pour les variants c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G.
Les données sur la fréquence de ces quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d'origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.
Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD. Des concentrations élevées d'uracile avant le traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit complet et partiel en DPD, un taux sanguin d'uracile ≥16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associé à un risque accru de toxicité provoquée par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoquée par les fluoropyrimidines.
Syndrome main-pied
Capecitabin-Teva peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (degré 2 ou plus) peut même entraîner la perte des empreintes digitales, ce qui peut affecter l'identification du patient concerné. Sous monothérapie par la capécitabine, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11–360 jours). Le syndrome main-pied de degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ces troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes. En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Capecitabin-Teva (voir «Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).
Capecitabin-Teva peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Capecitabin-Teva doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent une réaction cutanée sévère pendant le traitement.
Étant donné que l'on manque de données sur la tolérance et l'efficacité de Capecitabin-Teva chez les patients présentant une atteinte hépatique, il convient de surveiller étroitement l'utilisation de la capécitabine chez les malades souffrant de troubles légers à modérés de la fonction hépatique, avec ou sans métastases hépatiques. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des métastases hépatiques et une hyperbilirubinémie ou toute autre augmentation des enzymes hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
L'utilisation de Capecitabin-Teva chez les insuffisants rénaux appelle la prudence. Une incidence accrue d'effets indésirables de degré 3 ou 4 a été observée – comme avec le 5-FU – chez des patients avec insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30–50 ml/min). Chez ces patients, la dose de Capecitabin-Teva doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée.
Les effets secondaires cardiotoxiques observés sous la capécitabine, tels qu'infarctus du myocarde, angor, troubles du rythme, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque et modifications de l'ECG, sont comparables à ceux enregistrés avec d'autres fluoropyrimidines. Chez les patients avec antécédents de coronaropathie, ces effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment. L'utilisation de Capecitabin-Teva chez des patients avec antécédents de grave cardiopathie, d'arythmie et d'angor appelle la prudence.
Capecitabin-Teva peut entraîner une hyperbilirubinémie. L'administration de Capecitabin-Teva doit être interrompue si le traitement entraîne une élévation du taux de bilirubine à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale ou une élévation des taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement par Capecitabin-Teva peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou les taux d'aminotransférases hépatiques redescendent en dessous de 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
La prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante de Capecitabin-Teva et de médicaments métabolisés par le cytochrome P450 2C9 tels que la warfarine ou la phénytoïne. La coagulation sanguine (INR ou temps de prothrombine) des patients qui reçoivent Capecitabin-Teva en association avec un traitement anticoagulant par des dérivés de la coumarine pris par voie orale doit être étroitement surveillée et la dose de l'anticoagulant doit être adaptée en conséquence. Les patients traités simultanément par Capecitabin-Teva et la phénytoïne doivent faire l'objet de contrôles réguliers afin de déceler une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne (voir «Interactions»).
Chez des patients âgés de 60 à 79 ans recevant une monothérapie par la capécitabine pour tumeur colorectale métastatique, la fréquence des effets secondaires gastro-intestinaux a été semblable à celle constatée chez l'ensemble des patients. Chez les patients très âgés (80 ans et plus), on a noté un pourcentage plus élevé d'effets secondaires gastro-intestinaux réversibles de grade 3 ou 4 tels que diarrhée, nausées et vomissements (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
L'évaluation de la tolérance chez des patients de 60 ans et plus, traités par l'association capécitabine plus docétaxel, a montré une incidence accrue d'effets indésirables liés au traitement par rapport aux patients de moins de 60 ans. Un arrêt précoce du traitement peut être nécessaire.
Les comprimés pelliculés Capecitabin-Teva contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».