Propriétés/Effets

Code ATC: L01BC05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
La gemcitabine (2'-désoxy-2',2'-difluorocytidine dFdC) est un cytostatique du groupe des antimétabolites.
Elle est métabolisée dans la cellule par les nucléosides kinases en nucléotides actifs diphosphates (dFdCDP) et triphosphates (dFdCTP) qui inhibent la synthèse de l'ADN. En premier lieu, le dFdCDP et le dFdCTP inhibent la ribonucléotide réductase qui catalyse la formation des désoxynucléotides triphosphates. L'inhibition de cette enzyme entraîne une baisse des concentrations de désoxynucléotides, en particulier du dCTP qui est nécessaire à la synthèse de l'ADN. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN, et la baisse des concentrations intracellulaires du dCTP accentue encore plus l'incorporation du dFdCTP (auto-potentialisation). Une incorporation dans l'ARN se fait également dans une faible mesure. L'ADN polymérase epsilon n'est pas capable d'éliminer le dFdCTP de l'ADN ni de réparer les brins d'ADN en formation. Après l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire est encore intégré dans le brin d'ADN en formation. Une inhibition complète de la synthèse de l'ADN se produit alors (terminaison de chaîne masquée) pour aboutir finalement à la mort cellulaire programmée (apoptose).
La gemcitabine montre une activité cytotoxique significative sur diverses cellules tumorales humaines et murines en culture. Elle manifeste une activité spécifique au niveau des phases cellulaires, détruit principalement les cellules pendant la synthèse de l'ADN (Phase S) et bloque, dans certaines conditions, le passage de la phase G1 à la phase S. In vitro, l'activité cytotoxique de la gemcitabine dépend de la concentration et du temps.
Chez les animaux porteurs d'une tumeur, l'activité antitumorale de la gemcitabine dépend du schéma posologique. Administrée quotidiennement, la gemcitabine entraîne la mort des animaux et montre une activité antitumorale faible. Si la gemcitabine est administrée tous les trois à quatre jours, elle peut être donnée à des doses non létales, et présente alors une excellente activité antitumorale sur différentes tumeurs de la souris.
Efficacité clinique
Carcinome pulmonaire non à petites cellules
Dans une étude randomisée de phase III basée sur l'application du schéma de traitement de quatre semaines, la durée de survie moyenne observée dans le bras gemcitabine/cisplatine (260 patients) était de 9,1 mois. La durée moyenne jusqu'à la progression de la maladie était de 5,6 mois (IC à 95%: 4,6–6,1 mois). Le taux de réponse total était de 31% (3 réponses complètes (RC), 77 réponses partielles (RP), IC à 95%: 25–36%).
Dans une étude randomisée de phase III basée sur l'application du schéma de trois semaines, la durée de survie moyenne dans le bras gemcitabine/cisplatine (69 patients) était de 8,7 mois. La durée moyenne jusqu'à la progression de la maladie était de 6,9 mois (IC à 95%: 5,0–8,1 mois). Le taux de réponse était de 41% (0 réponses complètes, 28 réponses partielles, IC à 95%: 29–53%).
La monothérapie doit être envisagée uniquement si une thérapie associée avec le cisplatine n'entre pas en ligne de compte.
Carcinome de la vessie
Dans une étude randomisée de phase III, la durée de survie totale des patients traités par gemcitabine/cisplatine a été estimée en moyenne à 13,8 mois (IC à 95%: 12,3–15,8 mois). La probabilité de survie au delà de 12 mois a été estimée à 58,4%.
La durée moyenne jusqu'à la progression de la maladie était de 7,4 mois (IC à 95%: 6,6–8,1 mois).
Le taux de réponse total était de 49,4%, 12,2% de RC et 37,2% de RP (IC à 95%: 41,7%–57,1%). La durée de réponse moyenne était de 9,6 mois (IC à 95%: 8,0–10,8 mois).
Carcinome ovarien
Dans une étude comparative de phase III randomisée, 356 patientes présentant un carcinome ovarien récidivant après un traitement à base de platine remontant à 6 mois au moins ont été traitées pendant 21 jours avec la gemcitabine plus carboplatine (GCb) ou avec le carboplatine (Cb) seul. La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie a été de 8,6 mois (IC à 95%: 8,0–9,7 mois) dans le groupe GCb et de 5,8 mois (IC à 95%: 5,2–7,1 mois) dans le groupe Cb.
Carcinome mammaire
529 patientes présentant une récidive après traitement adjuvant antérieur à base d'anthracyclines ont été soumises à un traitement consistant soit en une association de gemcitabine et de paclitaxel (respectivement 1250 mg/m² et 175 mg/m²), soit en une monothérapie de paclitaxel. Le traitement a duré jusqu'à progression de la maladie. La supériorité de l'association sur le paclitaxel seul a été démontrée pour les critères d'évaluation suivants: le temps jusqu'à progression de la maladie a été de 5,4 mois par rapport à 3,5 mois (Hazard Ratio (HR) 0,734, 0,607–0,889; p= 0,0015), le taux de réponse a été de 39,3% par rapport à 25,6% et la durée médiane de survie a été de 18,6 mois par rapport à 15,8 mois (HR 0,817, 0,667–1,000; p= 0,0489).