CompositionPrincipes actifs
Estriolum.
Excipients
Conserv.: E217, E219, Excipiens ad gelatum
Indications/Possibilités d’emploiTraitement local de l'atrophie vaginale due à un déficit en estrogènes chez la femme post-ménopausée.
Posologie/Mode d’emploiLe gel vaginal Blissel est un produit uniquement à base d'estrogènes pour application vaginale.
Conseils au sujet du début du traitement et de sa poursuite
Blissel peut être débuté à tout moment, après la manifestation de la vaginite atrophique.
Instauration du traitement
un applicateur (une dose) de gel vaginal par jour pendant 3 semaines (idéalement au coucher).
Traitement d'entretien
une dose d'applicateur de gel vaginal deux fois par semaine (idéalement au coucher) est recommandée. Une évaluation de la poursuite du traitement après 12 semaines doit être effectuée par le médecin traitant.
Pour débuter et poursuivre le traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible doit être utilisée (voir également «Mises en garde et précautions»).
Blissel doit être introduit dans le vagin au moyen de l'applicateur doseur muni d'un trait de remplissage (de préférence au moment du coucher), en suivant soigneusement le «Mode d'emploi» inclus dans la notice.
Un applicateur (applicateur rempli jusqu'à la marque) livre une dose de 1 g de gel vaginal contenant 50 microgrammes d'estriol. L'applicateur rempli doit être introduit dans le vagin et être vidé.
Conduite à tenir en cas d'oubli de la dose
Une dose oubliée doit être administrée dès que l'oubli est constaté, à moins que le retard ne soit supérieur à 12 heures. Dans ce cas, la dose oubliée doit être omise et la dose suivante doit être administrée à l'heure habituelle.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Il n'y a aucune indication dans ce groupe d'âge.
Patients âgés
Aucun ajustement en fonction de l'âge n'est nécessaire.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Blissel n'a pas été testé chez les patientes avec une insuffisance rénale. Néanmoins, un ajustement de dosage n'est probablement pas nécessaire.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Blissel n'a pas été testé chez les patientes avec une insuffisance hépatique. Blissel, comme toutes les hormones sexuelles, est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Contre-indications·Cancer du sein connu ou suspecté, ou antécédents de cancer du sein
·Tumeur maligne estrogéno-dépendante connue ou suspectée (par ex. cancer de l'endomètre)
·Hyperplasie de l'endomètre non traitée
·Saignements génitaux d'origine indéterminée
·Présence ou antécédents d'évènements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
·Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (par ex. angine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
·Affections thrombophiliques connues (par ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir également « Mises en garde et précautions »)
·Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie hépatique tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas normalisés
·Porphyrie
·Grossesse/allaitement
·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
Mises en garde et précautionsPour le traitement des symptômes post-ménopausiques, la thérapie locale à base d'estrogènes doit être débutée uniquement pour les symptômes qui affectent de façon négative la qualité de vie.
Dans tous les cas, il faut procéder à une évaluation soigneuse des risques et des bénéfices, au moins sur une base annuelle, et le THS ne doit être poursuivi que si le bénéfice est supérieur au risque.
Avant de commencer ou de reprendre un traitement à base d'estriol, les antécédents médicaux personnels et familiaux complets doivent être établis. Un examen médical et gynécologique général (comprenant un examen pelvien et un examen des seins) doit être effectué, en tenant compte des antécédents de maladie de la patiente et des contre-indications et avertissements liés au traitement.
Pendant le traitement, des vérifications régulières sont recommandées, dont la fréquence et la nature doivent être adaptées à la patiente.
En cas d'infections vaginales, il convient de traiter ces infections avant de commencer la thérapie avec le gel vaginal Blissel.
Situations imposant l'arrêt immédiat de la prise
La thérapie doit être interrompue si une contre-indication est découverte ainsi que dans les cas suivants:
·maux de tête apparaissant pour la première fois en présentant un caractère de migraine ou se manifestant de façon répétée avec une intensité inhabituelle,
·augmentation marquée de la tension artérielle,
·jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique,
·grossesse.
Blissel est une préparation d'estriol faiblement dosé, agissant localement, ce qui explique que la probabilité de survenue des affections mentionnées ci-dessous est moindre qu'avec un traitement œstrogénique systémique.
Affections nécessitant une surveillance particulière
En présence de l'une des affections suivantes, ou en cas d'antécédents et/ou d'aggravation de l'une des affections suivantes pendant la grossesse ou un traitement précédent à base d'hormones, la patiente doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Il convient de tenir compte du fait que ces affections peuvent réapparaître ou être aggravées au cours d'un traitement à base d'estrogènes, notamment:
·facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par ex. carcinome du sein chez des parents au 1er degré,
·antécédents d'hyperplasie de l'endomètre (voir rubrique « Hyperplasie et carcinome de l'endomètre »),
·léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose,
·facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir rubrique « Accidents vasculaires cérébraux, maladies coronariennes et incidents thrombo-emboliques veineux » ci-après),
·migraines ou céphalées (sévères),
·hypertension,
·diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire,
·troubles hépatiques (par ex. adénome hépatique),
·cholélithiase,
·lupus érythémateux disséminé (LED),
·épilepsie,
·asthme,
·otospongiose.
Les risques observés en cas de traitement systémique substitutif à base d'estrogènes sont décrits ci-dessous. On ne sait pas dans quelle mesure la mise en garde et les précautions sont applicables à une préparation topique à basse dose comme Blissel avec une absorption systémique faible. Ces risques doivent néanmoins être pris en compte, en particulier en cas de traitement à long terme ou de traitement répété avec Blissel.
Hyperplasie et carcinome de l'endomètre
Les femmes non hystérectomisées montrent un risque élevé d'hyperplasie de l'endomètre ou de carcinome de l'endomètre lorsque des estrogènes sont administrés seuls sur une période prolongée. L'augmentation du risque est dépendante de la dose d'estrogène ainsi que de la durée du traitement. Après la fin de du traitement, le risque reste plus élevé pendant au moins 10 ans.
Pendant le traitement, en particulier lors de la phase initiale avec un traitement journalier de Blissel, une résorption systémique minimale de Blissel est possible. Vu que le taux d'estradiol plasmatique ne dépasse normalement pas les valeurs post-ménopausales, l'administration simultanée de gestagènes n'est pas conseillée.
Toutefois, si un traitement continu est requis, des examens périodiques sont recommandés, en tenant particulièrement compte de tout symptôme évoquant une hyperplasie de l'endomètre ou malignité de l'endomètre.
Si une métrorragie ou microrragie apparaît à tout moment pendant la thérapie, la cause doit être recherchée, notamment au moyen d'une éventuelle biopsie de l'endomètre pour exclure toute malignité de l'endomètre.
Une stimulation œstrogénique non compensée peut causer une transformation précancéreuse dans les foyers résiduels d'endométriose. Par conséquent, il s'agit d'être prudent lors de l'utilisation de ce produit chez des femmes ayant subi une hystérectomie à cause d'une endométriose, en particulier en cas d'endométriose résiduelle connue.
Cancers du sein et des ovaires
Un traitement systémique par œstrogènes peut augmenter le risque de cancers œstrogénodependants, notamment du sein et des ovaires. Toutefois, étant donné l'application vaginale et la faible dose d'estriol, une telle augmentation du risque est peu probable pour Blissel.
Cependant, chez toutes les femmes, le médecin doit pratiquer un examen mammaire avant le début d'un THS, puis une fois par an, et les patientes doivent effectuer des auto-examens mensuels des seins. Les patientes doivent être informées du type de modifications des seins qu'elles doivent communiquer à leur médecin.
Accidents vasculaires cérébraux, maladies coronariennes et incidents thrombo-emboliques veineux
Un traitement hormonal de substitution (THS) systémique augmente le risque d'évènements thrombo-emboliques artériels et veineux (accidents vasculaires cérébraux, infarctus du myocarde, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Compte tenu de l'application vaginale de Blissel et de la faible dose d'estriol, un tel accroissement du risque est peu probable. En presence de facteurs de risque additionnels, il est cependant recommande de surveiller attentivement la patiente. Font notamment partie des facteurs de risque connus des évènements thrombo-emboliques veineux, des antécédents personnels ou familiaux, l'obésite (IMC > 30 kg/m2), le tabagisme, des pathologies malignes, et un lupus érythémateux systemique. Le risque augmente par ailleurs avec l'âge.
En présence d'une anamnèse d'avortements spontanés répétés, on en recherchera les causes pour exclure une prédisposition à la thrombophilie, ce diagnostic constituant une contre-indication au THS chez la femme.
Il n'existe pas de consensus au sujet du rôle possible des varices dans la TEV.
Autres précautions à observer
Les estrogènes peuvent causer une rétention de liquide. Pour cette raison, les patientes atteintes de maladies cardiaques ou d'altérations de la fonction rénale doivent faire l'objet d'un suivi étroit.
Chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier les formes familiales), il a été rapporté dans des cas rares une forte augmentation en triglycérides plasmatiques, parfois suivi d'une pancréatite. Ce type de patientes doit donc être étroitement surveillé sous THS.
Il n'y a pas d'indice d'un effet favorable d'un THS sur la fonction cognitive.
L'étude WHI (Women's Health Initiative Study), une étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, fait apparaître des indices d'un risque accru pour une démence probable chez les femmes qui ont été traitées après l'âge de 65 ans avec un THS combiné systémique (d'estrogènes équins conjugués et de l'acétate de médroxyprogésterone). On ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune de femmes post-ménopausées ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs et/ou ayant d'autres voies d'administration.
Les risques susmentionnés d'une THS ont été décrits principalement dans le traitement des femmes âgées de 50 ans et plus. Il n'existe pas de données sur la transférabilité de ces expériences aux patientes présentant une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans suite à des maladies endocriniennes ou génétiques, d'une ovariectomie, d'un traitement anticancéreux etc.) jusqu'à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, une évaluation spécifique du rapport bénéfices/risques devrait être effectuée, tout en tenant compte de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale contre autres causes). Le diagnostic et l'initiation du traitement chez les patientes souffrant de ménopause précoce devraient, si possible, être effectués dans un centre approprié expérimenté.
L'applicateur vaginal peut causer un traumatisme local léger, en particulier chez les femmes atteintes d'une grave atrophie vaginale.
Le gel vaginal Blissel ne doit pas être associé à des préparations à base d'estrogènes pour un traitement systémique, puisqu'aucune étude concernant la sécurité et les risques avec des concentrations d'estrogènes obtenues lors de traitements combinés n'est disponible.
Le gel vaginal Blissel contient du méthylparahydroxybenzoate sodique (E219) et du propylparahydroxybenzoate sodique (E217). Ces substances peuvent causer des réactions allergiques (potentiellement retardées).
L'administration d'estrogènes exogènes peut induire ou aggraver les symptômes d'un angioedème héréditaire et acquis.
InteractionsAucune étude portant sur les interactions entre le gel vaginal Blissel et d'autres médicaments n'a été menée. Étant donné que Blissel est administré localement à faible dose, des interactions cliniquement pertinentes sont improbables.
Inducteurs enzymatiques
Cependant, le métabolisme des estrogènes peut être augmenté lors de l'administration concomitante de substances qui ont un effet inducteur sur les enzymes métabolisant les médicaments, en particulier le cytochrome P450 (CYP450).
Y sont inclus: certains anticonvulsifs (par exemple, barbituriques, carbamazépine, phénytoïne), ou certains anti-infectieux (par ex. rifabutine, rifampizine, éfavirenz, névirapine).
Quoique le ritanovir et le nelfinavir soient connus en tant qu'inhibiteurs CYP450 puissants, ils ont des propriétés inductrices quand ils sont administrés en même temps que des hormones stéroïdes. Les phytothérapeutiques qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent également induire le métabolisme des estrogènes.
Grossesse, allaitementGrossesse
Le gel vaginal Blissel est contre-indiqué pendant la grossesse (voir également «Contre-indications»).
Si une grossesse se produit pendant le traitement avec le gel vaginal Blissel, le traitement doit être immédiatement interrompu.
Aucune donnée clinique sur les grossesses exposées à l'estriol n'est disponible.
Les résultats de la plupart des études épidémiologiques menées à ce jour pertinentes pour l'exposition fœtale accidentelle aux estrogènes n'indiquent pas d'effets tératogènes ou fœtotoxiques.
Quand administré à des doses orales répétées, l'estriol montre quelques effets sur le développement embryonnaire (voir également « Données précliniques »).
Allaitement
Le gel vaginal Blissel ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement car la production de lait peut s'en trouver réduite, sa qualité altérée et de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été effectuée. Des effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines sont toutefois improbables étant donné la faible exposition systémique en cas d'application vaginale d'estriol.
Effets indésirablesLes effets indésirables de l'estriol sont généralement présents chez 3 à 10% des patientes traitées. Au début du traitement, lorsque la muqueuse du vagin est encore atrophique, une irritation locale peut se produire sous la forme d'une sensation de chaleur et/ou de prurit.
Les effets indésirables constatés dans les études cliniques effectuées avec le gel vaginal Blissel ont été classés en fonction de leur fréquence d'apparition (fréquents ≥1/100, <1/10; occasionnels , ≥1/1000, <1/100; rares , ≥1/10'000, <1/1000):
Infections et infestations
Occasionnels: candidose vaginale.
Affections du système nerveux
Occasionnels: céphalées.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Fréquents: prurit.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: prurit génital.
Occasionnels: algie pelvienne, éruption génitale, fluor vaginalis, douleurs mammaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: prurit au site d'application.
Occasionnels: irritation au site d'application.
En outre, les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec d'autres préparations œstrogéniques vaginales faiblement dosées, et leur apparition ne peut être exclue avec Blissel - surtout en utilisant des doses supérieures à celle qui est autorisée: réactions d'hypersensibilité (locales), prise de poids, œdèmes périphériques.
Les effets indésirables graves des traitements systémiques par œstrogènes décrits dans la rubrique « Mises en garde et précautions » (voir cette rubrique) sont en revanche peu probables en cas d'application vaginale de faibles doses d'estriol (comme avec Blissel). II en va de même des modifications de la libido, des modifications des valeurs hépatiques, des affections biliaires, du chloasma, de l'érythème noueux, de l'érythème multiforme, du purpura vasculaire, et de l'augmentation du volume des myomes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Un surdosage aigu de gel vaginal Blissel par application vaginale est peu probable. Les symptômes pouvant apparaître en cas d'ingestion accidentelle d'une dose élevée sont des nausées, vomissements et saignements vaginaux.
Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique connu.
Si nécessaire, un traitement symptomatique peut être administré.
Propriétés/EffetsCode ATC
G03CA04
Mécanisme d'action
Le gel vaginal Blissel contient de l'estriol synthétique, chimiquement et biologiquement identique à l'estriol humain. L'estriol est le métabolite naturel de l'estradiol le plus abondant dans la circulation sanguine. En présence d'un taux d'estradiol bas et d'un taux d'estriol élevé, par ex. lors d'un traitement par l'estriol après la ménopause, une conversion de l'estriol en estradiol est possible. L'estriol exerce ses effets pharmacologiques et biologiques au moyen de son action sur les récepteurs œstrogéniques (RE). Ses effets peuvent néanmoins différer de ceux de l'estradiol selon les tissus, car les processus de signalisation intracellulaires sont différents d'un tissu à l'autre.
Chez les femmes post-ménopausées (tant à la ménopause naturelle que chirurgicale), la diminution des niveaux d'estrogènes cause une sécheresse, un prurit et une plus grande sensibilité des parties génitales aux irritations. L'estriol vaginal local agit directement sur les tissus sensibles aux estrogènes de la partie inférieure de l'appareil génito-urinaire, en soulageant les symptômes de l'atrophie vaginale. L'estriol entraîne une normalisation de l'épithélium vaginal, cervical et urétral et contribue par conséquent à rétablir la microflore normale et le pH physiologique dans le vagin. De plus, l'estriol accroît la résistance des cellules épithéliales vaginales aux infections et inflammations.
Pharmacodynamique
Voir rubrique «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Dans un essai clinique randomisé chez la femme post-ménopausée (n=167) contre placebo, l'application intravaginale d'estriol (50 microgrammes par application) donne lieu à une amélioration significative de l'indice de maturation de l'épithélium vaginal, du pH vaginal et des signes d'atrophie vaginale telles que fragilité, sécheresse et pâleur de la muqueuse et aplatissement des plis. Dans l'analyse des répondeurs par symptôme (critère secondaire), la signification statistique a été obtenue pour la sécheresse vaginale, mais pas pour la dyspareunie, le prurit vaginal, les brûlures et la dysurie, après 12 semaines de traitement.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après une administration de gel vaginal Blissel, l'estriol est rapidement absorbé et des concentrations plasmatiques maximales d'estriol de 106±63 pg/mL ont été atteintes à 2 (échelle 0.5 - 4) h. Après le maximum, les concentrations plasmatiques d'estriol diminuent de façon mono-exponentielle avec une demi-vie moyenne de 1,65 ± 0,82 h.
Après 21 jours de traitement répété avec Blissel, l'absorption diminue de façon significative et l'exposition systémique à l'estriol est presque négligeable. Les niveaux d'estriol étaient inférieurs à la limite de quantification chez tous les sujets étudiés 24 h post-dose.
Distribution
Presque tout l'estriol (90%) est lié à l'albumine dans le plasma et est très peu lié à la globuline liée aux hormones sexuelles (SHBG). Seulement environ 14% d'estriol circulent sous forme libre dans le sang.
Métabolisme
Le métabolisme de l'estriol consiste principalement en conjugaison avec des glucoronides et des sulfates.
Élimination
L'estriol est excrété principalement dans l'urine sous forme conjuguée. Seule une partie limitée (≤2%) est excrétée par les fèces, principalement sous forme d'estriol déconjugué. L'estriol subit un cycle entérohépatique.
Données précliniquesLes propriétés toxicologiques de l'estriol sont bien connues. Il n'existe pas de données précliniques d'importance pour l'évaluation de la sécurité autres que celles qui ont déjà été indiquées dans d'autres sections du résumé des caractéristiques du produit.
Le gel vaginal Blissel à 50 microgrammes d'estriol/g de gel vaginal n'a montré aucune intolérance locale, ni de sensibilisation chez l'animal.
Toxicité sur la reproduction
Des doses orales répétées d'estriol ont induit chez le rat une féminisation du fœtus mâle et ont conduit à une réduction des tailles de portées. Dans cette espèce et jusqu'à une dose orale de 1 mg/kg/jour, il n'a été constaté aucune mortalité embryonnaire ni de tératogénicité. En comparaison avec d'autres estrogènes, chez le rat ainsi que chez le hamster, la dose embryo-létale était la plus basse pour l'estriol.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, par ex. les paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, des fonctions rénales et des glandes surrénales, le taux plasmatique des protéines de liaison et de la fraction lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone, de la coagulation et de la fibrinolyse.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date d'expiration figurant sur le récipient après la mention «EXP».
Le tube à 10 g est à utiliser dans les 5 semaines après ouverture, et le tube à 30 g dans les 15 semaines après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C) et hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
En ce qui concerne le conditionnement de 10 g: le tube de 10 g est emballé dans une boîte en carton, avec la notice destinée aux patientes, et deux présentations peuvent exister:
·1 plaquette scellée contenant 10 canules à usage unique dotées d'un trait de remplissage et 1 piston réutilisable, ou
·1 sachet scellé contenant 1 canule réutilisable dotée d'un trait de remplissage et 1 piston réutilisable.
En ce qui concerne le conditionnement de 30 g: le tube est également emballé dans une boîte en carton, avec la notice destinée aux patientes, et deux présentations peuvent exister:
·3 plaquettes scellées contenant chacune 10 canules à usage unique dotées d'un trait de remplissage et 1 piston réutilisable, ou
·1 sachet scellé contenant 1 canule réutilisable dotée d'un trait de remplissage et 1 piston réutilisable.
L'applicateur doit être utilisé pour introduire le gel dans le vagin, de préférence avant le coucher.
Les manipulations suivantes doivent être effectuées:
1.Retirer le bouchon du tube, tourner à l'envers et utiliser la pointe acérée pour percer le sceau sur le col du tube.
2.Sortir le piston et la canule et insérer le piston blanc jusqu'au fond de la canule. Introduire la canule dans le tube de gel.
3.Presser le tube pour remplir l'applicateur avec le gel jusqu'à ce que le piston s'arrête (au repère de remplissage = dose de 1 g).
4.Retirer la canule du tube et remettre le bouchon.
5.Pour appliquer le gel, la patiente doit s'allonger, insérer l'extrémité de l'applicateur profondément dans le vagin et pousser lentement le piston vers le bas.
6.Après l'utilisation, retirer le piston de la canule et, en fonction de la présentation, rincer ou jeter la canule selon les « Instructions d'utilisation » reprises dans l'information destinée aux patientes.
Numéro d’autorisation62828 (Swissmedic).
PrésentationEtuis avec 1 tube à 10 g de gel et 10 applicateurs [B]
ou
Etuis avec 1 tube à 10 g de gel et un sachet contenant 1 tube (canule) réutilisable et un piston réutilisable [B]
Etuis avec 1 tube à 30 g de gel et 30 applicateurs [B]
ou
Etuis avec 1 tube à 30 g de gel et un sachet contenant 1 tube (canule) réutilisable et un piston réutilisable [B]
Titulaire de l’autorisationEFFIK SA, 1260 Nyon.
Mise à jour de l’informationJanvier 2023
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