Propriétés/Effets

Code ATC
L04AX07
Mécanisme d'action
Les études précliniques indiquent que les effets pharmacodynamiques du diméthylfumarate et de son métabolite, le monométhylfumarate, sont vraisemblablement médiés principalement par l'activation de la voie transcriptionnelle du Nrf2 (nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) qui représente le système de défense cellulaire vis-à-vis de divers stimuli potentiellement toxiques, dont les inflammations et le stress oxydatif. Il a été montré chez des patients que le diméthylfumarate augmente l'expression de gènes antioxydants Nrf2-dépendants (par ex. NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1 [NQO1]), ce qui confirme l'activité pharmacodynamique clinique du diméthylfumarate chez l'être humain.
Le diméthylfumarate diminue les réactions inflammatoires dans les cellules non seulement périphériques mais aussi centrales et favorise la protection des cellules du système nerveux central contre des facteurs toxiques, en présentant des effets positifs sur des voies de signalisation connues pour avoir un effet défavorable sur la pathologie de la sclérose en plaques. Le mécanisme par lequel le diméthylfumarate exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques n'est cependant pas complètement élucidé.
Pharmacodynamique
Effets sur le système immunitaire
Dans les études précliniques et cliniques, Tecfidera a présenté des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthylfumarate et le monométhylfumarate, le métabolite primaire du diméthylfumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Dans les études cliniques, ils ont en outre affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17) et favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le diméthylfumarate a présenté une activité thérapeutique dans plusieurs modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire et semble également favoriser l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique.
Dans les études de phase III, le taux moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30% par rapport au taux initial pendant la première année du traitement par Tecfidera et a ensuite atteint un plateau. Les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs semblent concorder avec l'efficacité clinique significative de Tecfidera pour réduire les lésions cérébrales et les poussées chez les patients atteints de sclérose en plaques.
Effets sur le système nerveux central
Les études précliniques ont montré que le monométhylfumarate pénètre dans le système nerveux central où il favorise des réactions cytoprotectrices et neuroprotectrices. Le diméthylfumarate et le monométhylfumarate améliorent significativement la viabilité cellulaire dans les cultures primaires d'astrocytes et de neurones après un stress oxydatif, ce qui indique que le monométhylfumarate et le diméthylfumarate préviennent par une voie directe une neurodégénérescence en réponse à un stress toxique. Des modèles de lésion neurotoxique aigüe et des modèles génétiques de maladies neurodégénératives confirment que le diméthylfumarate apporte un bénéfice thérapeutique en réduisant les atteintes neuronales et fonctionnelles secondaires à différentes sortes de stimuli toxiques et à d'autres formes de stress cellulaire allant de pair avec les pathologies neurodégénératives. Ces données précliniques associées aux résultats fonctionnels et de l'imagerie des études cliniques indiquent que Tecfidera peut procurer un bénéfice neuroprotecteur pour le système nerveux central.
Efficacité clinique
Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1234 patients et CONFIRM, 1417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting MS, RRMS) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
Dans DEFINE et CONFIRM, Tecfidera a été évalué à une dose soit de 240 mg deux fois par jour soit de 240 mg trois fois par jour (DEFINE: 410 patients deux fois par jour et 416 patients trois fois par jour; CONFIRM: 359 patients deux fois par jour et 345 patients trois fois par jour). L'efficacité des deux doses a été comparable: malgré une dose plus élevée responsable d'une moins bonne tolérance, l'efficacité ne s'est pas révélée supérieure. CONFIRM a compris un produit comparatif, l'acétate de glatiramère, administré en aveugle pour l'investigateur (c.-à-d. que le médecin investigateur/examinateur évaluant la réponse au traitement de l'étude ne connaissait pas le traitement, contrairement au patient ou au médecin traitant de l'étude).
Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans DEFINE: âge de 39 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 4,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,0. Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans CONFIRM: âge de 37 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 3,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,5.
Comparativement au placebo, les patients traités par Tecfidera ont présenté une réduction statistiquement significative du critère d'évaluation principal dans DEFINE (pourcentage de patients ayant eu une poussée après 2 ans) ainsi que du critère d'évaluation principal dans CONFIRM (taux annuel de poussées après 2 ans).
Tecfidera n'a entraîné une réduction statistiquement significative de la progression du handicap à 12 semaines que dans DEFINE et non dans CONFIRM. Dans les deux études, aucune réduction statistiquement significative de la progression du handicap n'a été observée lors de l'évaluation à 24 semaines.
Tableau 2: Résultats cliniques de DEFINE et de CONFIRM

a Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été des analyses en intention de traiter;
b La cohorte IRM a été utilisée pour les analyses IRM;
* valeur de p <0,05;
** valeur de p <0,01;
*** valeur de p <0,0001;
# statistiquement non significatif.
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité de Tecfidera dans le traitement de la sclérose en plaque de forme récurrente-rémittente (SEP-RR) chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans ont fait l'objet d'une étude ouverte, randomisée, contrôlée contre substance active, d'une durée de 96 semaines, menée auprès de 150 patients (Tecfidera n=78, dont n=7 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans; Avonex n=72, dont n=8 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans). Dans cette étude sur 96 semaines, Tecfidera (120 mg deux fois par jour pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement) a été comparé à Avonex (7,5 µg i.m. par semaine et augmentation de 7,5 µg par semaine pendant 3 semaines jusqu'à l'obtention de la dose recommandée de 30 µg i.m. par semaine pour le reste de la période de traitement) chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans atteints de SEP-RR.
Chez les patients pour lesquels on disposait de données IRM à la semaine 96, le traitement par Tecfidera a permis d'augmenter la proportion des patients sans lésion nouvelle ou élargie hyperintense en T2 à la semaine 96 (critère d'évaluation principal) par rapport à Avonex [0,161 contre 0,048; odds ratio (OR): 5,40 (IC à 95%: 1,22, 38,79; p = 0,0251)]. Le nombre moyen ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 était de 12,4 (IC à 95%: [8,8, 17,5]) sous Tecfidera contre 32,7 (IC à 95%: [21,0, 50,9]) sous Avonex, ce qui correspond à une diminution relative de 62% par rapport à Avonex (IC à 95%: [38, 77]; p < 0,001). À la semaine 96, le pourcentage estimé de patients restés sans poussée était de 66% dans le groupe sous Tecfidera contre 52% dans le groupe sous Avonex.
Le TAP ajusté (critère d'évaluation secondaire) à la semaine 96 était de 0,240 (IC à 95%: [0,147, 0,393]) sous Tecfidera contre 0,528 (IC à 95%: [0,333, 0,836]) sous Avonex, ce qui correspond à une diminution relative du TAP de 54,5% (rapport des taux: 0,455 (IC à 95%: [0,260, 0,797]); p = 0,0063). Dans cette étude pédiatrique contrôlée, le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques (âgés de 10 à moins de 18 ans) traités par Tecfidera correspondait à celui précédemment rapporté chez les patients adultes.
Dans une étude prospective ouverte sur 24 semaines menée dans un groupe unique de patients pédiatriques atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans et recevant Tecfidera (120 mg deux fois par semaine pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement; population d'analyse de l'efficacité: n=16), le changement médian de l'incidence des lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 au cours des 8 dernières semaines de traitement était de -2 (IC à 90%: [-8,0, -1,5], p = 0,009) par rapport aux 8 semaines ayant précédé l'introduction du traitement.
Les patients ont ensuite participé à une étude d'extension de 96 semaines supplémentaires. Parmi les 10 patients pour lesquels on disposait de données IRM entre la semaine 64 et la semaine 72 de l'étude d'extension, le nombre médian de ceux qui présentaient des lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 était de 0 (intervalle: 0,2). Sur la totalité de la période de traitement (120 semaines), le TAP était de 0,2, ce qui correspond à une diminution relative du nombre de poussées de 84,5% (n=20; IC à 95%: [66,8, 92,8]; p < 0,0001) par rapport à l'année ayant précédé l'introduction du traitement.
Données à long terme
Au cours de l'étude ENDORSE, une étude d'extension d'une durée de huit ans comportant deux phases, 1736 patients présentant une SEP-RR ont été inclus à partir des études DEFINE et CONFIRM. La première phase consistait en une étude multicentrique et randomisée comparative de doses, avec groupes parallèles et administration de doses en aveugle, au cours de laquelle des patients ont reçu Tecfidera soit sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour, soit sous forme de 240 mg trois fois par jour. La deuxième phase consistait en une étude ouverte, au cours de laquelle tous les patients recevaient Tecfidera sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour. Les patients éligibles ont été inclus au cours de la visite de la semaine 96 (visite 24) de l'étude précédente DEFINE ou CONFIRM, qui a servi de visite initiale pour cette étude d'extension.
L'objectif principal d'ENDORSE était l'évaluation de la sécurité à long terme de Tecfidera. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité à long terme de Tecfidera au moyen de critères d'évaluation cliniques (notamment la récidive et le taux annualisé de poussées [TAP]), de la progression du handicap (EDSS) ainsi que sur le plan des lésions cérébrales de SEP visualisées à l'IRM. L'âge médian des patients était de 40,0 ans. La plupart des patients (945 participants, 54%) ont participé à l'étude pendant au moins 7 ans, et la durée médiane de participation à l'étude (minimale, maximale) était de 6,759 (0,04; 10,98) ans.
Au cours de la première année de traitement par Tecfidera à raison de deux fois par jour dans l'étude ENDORSE, le TAP ajusté (IC à 95%) se situait entre 0,139 (0,105; 0,184) et 0,178 (0,108; 0,295) et demeurait bas au cours de l'année 8; il se situait entre 0,077 (0,039; 0,153) et 0,111 (0, 053; 0,233) (voir tableau 3).
Tableau 3: TAP ajusté, à l'année 1 et l'année 8 pour les patients traités deux fois par jour dans l'étude ENDORSE

a À partir d'un modèle de régression binomiale négative, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 vs > 2,0), l'âge au début de l'étude (< 40 vs ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.
b À partir d'un modèle de régression de Poisson, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 vs > 2,0), l'âge au début de l'étude (< 40 vs ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.
Au cours de l'étude ENDORSE, le score EDSS moyen (médian) à l'état initial dans le groupe traité deux fois par jour se situait entre 2,42 (2,00) et 2,64 (2,0). La proportion estimée de patients présentant une progression du handicap confirmée (IC à 95%) entre le début d'ENDORSE et la huitième année de traitement par Tecfidera (deux fois par jour) se situait entre 0,326 (0,279; 0,380) et 0,343 (0,272; 0,427).
Le tableau 4 présente les scores EDSS au début de l'étude et à la semaine 384.
Tableau 4: Score EDSS moyen au début de l'étude et à la semaine 384 des patients traités deux fois par jour au cours de l'étude ENDORSE

Au cours de l'étude ENDORSE, 752 patients (367 dans le groupe recevant Tecfidera deux fois par jour) ont été inclus dans une cohorte IRM qui comportait également des patients qui avaient préalablement été inclus dans la cohorte IRM de l'étude DEFINE ou CONFIRM. En raison du nombre limité de cas, les résultats d'IRM ont été présentés uniquement jusqu'à l'année 6 de l'étude ENDORSE. Le pourcentage de patients sans lésions Gd+ à l'année 6 se situait entre 90% et 100%. Le nombre moyen de nouvelles lésions hypointenses en T1 sur 6 ans, ajusté en fonction de la région et du volume à l'état initial des lésions en T1 (sur la base de régression négative binomiale), se situait entre 1,060 (1,0) et 3,419 (2,0).