Pharmacocinétique

Absorption
Le tapentadol est rapidement et complètement absorbé après administration orale.
La disponibilité absolue moyenne après administration d'une dose unique (à jeun) est d'environ 32% en raison d'un effet de premier passage important.
En général, les concentrations sériques maximales du tapentadol s'observent 1,25 heure environ après la prise. L'augmentation du pic de concentration (Cmax) et de l'aire sous la courbe (ASC) du tapentadol est proportionnelle à la dose dans l'éventail de dose thérapeutique.
Une étude d'administration réitérée (toutes les 6 heures) de doses variant de 75 à 175 mg de tapentadol sous la forme de comprimés pelliculés a mis en évidence un rapport d'accumulation compris entre 1,4 et 1,7 pour la substance mère active et entre 1,7 et 2,0 pour le principal métabolite, le tapentadol-O-glucuronide. Ces rapports d'accumulation sont déterminés principalement par l'intervalle d'administration et par la demi-vie apparente du tapentadol et de son métabolite.
Les concentrations sériques de l'état d'équilibre du tapentadol ont été atteintes au deuxième jour de traitement.
Effets des aliments
L'ASC et le Cmax ont augmenté respectivement de 25% et de 16% lorsque Palexia a été administré après un petit déjeuner riche en graisses et en calories. L'effet des aliments n'est pas cliniquement significatif car il fait partie de la variabilité interpersonnelle normale des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol. Palexia peut être pris avec ou sans aliments.
Distribution
Le tapentadol est largement distribué dans l'organisme. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du tapentadol (V) est de 540 +/- 98 l. Le taux de fixation aux protéines sériques est faible et s'élève à environ 20%, principalement lié à l'albumine.
Métabolisme
Environ 97% de la substance mère est métabolisé. La principale voie de métabolisation du tapentadol est la conjugaison à l'acide glucuronique pour produire un glucuronide. Après administration orale, environ 70% de la dose est excrété dans les urines sous forme conjuguée (55% de glucuronide et 15% de sulfate de tapentadol). L'enzyme uridine diphosphate glucuronyl transférase (UGT) est la principale enzyme impliquée dans la réaction de glucuronoconjugaison (principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Au total, 3% du médicament est excrété dans les urines sous forme inchangée. De plus, le tapentadol est métabolisé en N-demésthyl-tapentadol (13%) par les cytochromes CYP2C9 et CYP2C19 et en hydroxy-tapentadol (2%) par le cytochrome CYP2D6, qui sont ensuite métabolisés par conjugaison. La biotransformation du principe actif par le biais du système cytochrome P450 est donc moins importante que la conjugaison de phase 2.
Aucun métabolite ne contribue à l'effet antalgique.
Élimination
Le tapentadol et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement (99%) par les reins. Après administration intraveineuse, la clairance totale est de 1530 ± 177 ml/min.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Dans un essai portant sur des sujets âgés, l'exposition moyenne (mesurée par l'aire sous la courbe ou ASC) au tapentadol était similaire à celle observée chez les jeunes adultes, mais le Cmax moyen observé était diminué de 16% dans le groupe des sujets âgés par rapport aux jeunes adultes.
Troubles de la fonction rénale
L'ASC et le Cmax du tapentadol étaient comparables chez des sujets présentant divers niveaux de fonction rénale (allant d'une fonction normale à une insuffisance rénale grave). En revanche, on a observé que l'exposition (ASC) au tapentadol-O-glucuronide augmentait avec le niveau d'insuffisance rénale. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'ASC du tapentadol-O-glucuronide était respectivement 1,5, 2,5, et 5,5 fois plus élevée que celle de ceux avec une fonction rénale normale.
Troubles de la fonction hépatique
L'administration de tapentadol a entraîné des expositions plus élevées au tapentadol ainsi que des taux sériques plus élevés chez les sujets présentant une insuffisance hépatique, par rapport à ceux avec une fonction hépatique normale. Le rapport des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol chez les groupes en insuffisance hépatique légère et modérée par rapport au groupe avec une fonction hépatique normale était respectivement de 1,7 et 4,2 pour l'ASC, respectivement de 1,4 et 2,5 pour le Cmax et respectivement de 1,2 et 1,4 pour le t½. Chez les sujets en insuffisance hépatique, la vitesse de formation du tapentadol-O-glucuronide était plus lente.
Interactions pharmacocinétiques
Le tapentadol est principalement métabolisé par glucuronoconjugaison de phase 2 et seule une faible quantité est métabolisée par des voies oxydatives de phase 1.
Étant donné que la glucuronoconjugaison est un système avec une capacité élevée et avec une faible affinité, et qui n'est pas facilement saturé, même en cas de pathologie et, étant donné que les concentrations thérapeutiques des substances actives sont généralement largement inférieures à celles nécessaires pour une inhibition potentielle de la glucuronoconjugaison, la survenue d'interactions cliniquement significatives provoquées par un métabolisme de phase 2 est peu probable.
Cela a été vérifié par des études d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques utilisant le naproxène, et le probénécide, qui ont montré respectivement des augmentations de 17% et de 57% de l'ASC du tapentadol. Lors de l'administration simultanée de paracétamol et d'acide acétylsalicylique, aucune modification des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol n'a été observée.
Des études in vitro n'ont pas mis en évidence de potentiel d'inhibition ou d'induction des enzymes du cytochrome P450 par le tapentadol. Il est dès lors peu probable que des interactions cliniquement significatives, médiées par le système du cytochrome P450, se produisent.
La pharmacocinétique du tapentadol n'a pas été modifiée lors d'une augmentation du pH ou de la motilité gastrique par de l'oméprazole ou du métoclopramide. La fixation du tapentadol aux protéines plasmatiques est faible (environ 20%). Le risque d'interactions médicamenteuses sur le plan pharmacocinétique par déplacement à partir du site de fixation aux protéines est donc faible.
Enfants et adolescents
Absorption
Dans la population pédiatrique, les concentrations sériques maximum ont été observées au même moment que pour l'adulte, sans modification liée à l'âge.
Effet de la nourriture
Aucun essai portant spécifiquement sur les effets de la nourriture chez les enfants et les adolescents n'a été réalisé. Dans l'essai de phase III réalisé chez les enfants les adolescents et les adultes, la solution buvable de tapentadol a été donnée sans tenir compte de la prise alimentaire.
Considérant les données d'efficacité obtenues durant l'essai de phase III chez les enfants et les adolescents, l'effet de la nourriture ne semble pas être cliniquement significatif. Palexia 4mg/ml, solution buvable peut être donné pendant ou en dehors de repas.
Distribution
Le volume de distribution par groupe d'âge chez les enfants après administration orale de tapentadol et dérivé de la modélisation de la pharmacocinétique de population (Pop PK) est montrée dans le tableau suivant:

Paramètres basés sur un nouveau modèle combiné
Métabolisme
Chez les humains âgés de 5 ans et plus, le métabolisme du tapentadol est important.
Élimination
La clairance pédiatrique du tapentadol après administration orale et dérivée de la modélisation de la Pop PK pour les différents groupes d'âge est indiquée dans le tableau ci-dessous:

Paramètres basés sur un nouveau modèle combiné
Groupes de patients particuliers
Insuffisances hépatique et rénale
Palexia solutioin buvable n'a pas été étudié chez les enfants et adolescents souffrant d'insuffisance rénale et hépatique.
Interactions pharmacocinétiques
Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été réalisée chez les adultes et les adolescents.