Composition

Principes actifs
Galantaminum ut Galantamini hydrobromidum.
Excipients
Capsules retard à 8 et 16 mg: Excipiens pro capsula.
Capsules retard à 24 mg: Color.: E 127 et E 132; Excipiens pro capsula.

Indications/Possibilités d’emploi

Pour le traitement symptomatique de patients qui souffrent d'une démence de type Alzheimer légère à moyenne.

Posologie/Mode d’emploi

Instauration du traitement
La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour (une capsule retard à 8 mg 1× par jour) pendant 4 semaines.
Traitement d'entretien
La posologie d'entretien initiale est de 16 mg/jour (une capsule retard à 16 mg 1× par jour) pendant au moins 4 semaines.
Une augmentation de la dose jusqu'à la posologie d'entretien maximum recommandée de 24 mg/jour (une capsule retard à 24 mg 1× par jour) ne doit avoir lieu qu'après un examen approfondi, en tenant compte du bénéfice clinique et de la tolérance.
Une réduction de la posologie à 16 mg/jour peut être prise en considération chez les patients qui ne répondent pas mieux à la posologie d'entretien maximale ou qui ne la tolèrent pas. Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique pour le patient est présent. C'est pourquoi le bénéfice clinique de la galantamine doit être régulièrement évalué. Une interruption du traitement doit être prise en considération dès que l'effet thérapeutique n'est plus visible (voir «Propriétés/Effets» - «Efficacité clinique»).
On n'a pas constaté d'effet de rebond après l'arrêt abrupt de médication (par exemple avant une opération).
Traitement associé
Une réduction de la posologie peut être envisagée chez les patients qui prennent en même temps des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (comme la paroxétine) ou du CYP3A4 (comme le kétoconazole).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les taux plasmatiques de la galantamine peuvent augmenter chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction hépatique modéré à sévère.
Les calculs basés sur le modèle pharmacocinétique indiquent d'instaurer le traitement chez les patients présentant un trouble hépatique fonctionnel modéré (Child-Pugh 7-9) par la posologie d'une capsule retard à 8 mg tous les deux jours pendant une semaine, de préférence le matin. Par la suite, les patients doivent continuer le traitement à raison de 8 mg une fois par jour pendant 4 semaines. La dose de 16 mg de galantamine ne doit pas être dépassée dans ce groupe de patients.
Galantamin SR Zentiva est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles fonctionnels hépatiques graves (Child-Pugh-Score >9) (voir «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les taux plasmatiques de galantamine peuvent être augmentés chez les patients souffrant de troubles modérés (clairance de la créatinine = 52–104 ml/min) à sévères (clairance de la créatinine = 9–51 ml/min) de la fonction rénale.
Pour les patients ayant une clairance de la créatinine ≥9 ml/min, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie. Galantamin SR Zentiva est contre-indiqué chez les patients chez lesquels la clairance de la créatinine est <9 ml/min (voir «Contre-indications»).
Enfants et adolescents
Les capsules Galantamin SR Zentiva ne s'utilisent pas chez l'enfant et l'adolescent.
Mode d'administration
Les capsules de Galantamin SR Zentiva doivent être prises 1× par jour le matin, de préférence avec le petit-déjeuner.
Veiller à un apport de liquide suffisant durant le traitement par Galantamin SR Zentiva.

Contre-indications

Galantamin SR Zentiva ne doit pas être administré aux patients qui ont une hypersensibilité connue au bromhydrate de galantamine ou à d'autres composants du médicament.
Comme on ne dispose pas de données concernant l'application de Galantamin SR Zentiva chez les patients qui souffrent de troubles graves des fonctions hépatique (CHILD-Pugh-Score >9) ou rénale (Clcr <9 ml/min), Galantamin SR Zentiva est contre-indiqué chez ces patients.

Mises en garde et précautions

Galantamine n'est indiqué que pour le traitement des patients atteints de démence de type Alzheimer légère à moyenne. Dans deux études contrôlées par un placebo ayant duré 2 ans chez des personnes montrant un trouble cognitif léger d'origine diverse («mild cognitive impairment»), on n'a pas pu prouver un bénéfice de la galantamine et, de plus, un accroissement significatif du taux de mortalité s'est manifesté sous galantamine par rapport au placebo (voir description détaillée des études à la section «Propriétés/Effets» - «Efficacité clinique»). Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer ne doit être établi selon les critères en vigueur que par un médecin ayant l'expérience de cette maladie. Le traitement par Galantamin SR Zentiva doit être supervisé par un médecin et ne doit être instauré que si un proche peut s'assurer de la prise régulière du médicament par le patient.
Réactions cutanées sévères: des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patients recevant Galantamin SR Zentiva (voir «Effets indésirables»). Il est conseillé d'informer les patients sur les signes suggestifs d'une réaction cutanée et d'arrêter le traitement par Galantamin SR Zentiva dès les premiers signes d'éruption cutanée.
Contrôle du poids: les patients Alzheimer ont tendance à perdre du poids. Le traitement par des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, y compris la galantamine, a été mis en relation avec une perte de poids chez les patients recevant ce type de médicaments. C'est pourquoi le poids des patients est à surveiller au cours du traitement.
Par son effet inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la galantamine peut renforcer l'effet de myorelaxants de type succinylcholine. Galantamin SR Zentiva doit donc être arrêté à temps avant une anesthésie.
Comme d'autres cholinomimétiques, Galantamin SR Zentiva doit être appliqué prudemment dans les cas suivants:
Troubles cardiovasculaires: à cause de leur action pharmacologique, les cholinomimétiques peuvent avoir un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque, y compris bradycardie et tous types de blocs atrio-ventriculaires (voir «Effets indésirables»). Cette propriété peut avoir une importance particulière pour les patients souffrant de la maladie du sinus ou d'autres troubles du système de conduction, tout comme pour les patients prenant des médicaments qui font baisser la fréquence cardiaque (comme la digoxine et les bêtabloquants). La prudence est donc recommandée en cas d'administration de cholinomimétiques à des patients ayant fait un infarctus et se trouvant dans la période post-infarctus immédiate, aux patients chez qui des fibrillations auriculaires réapparaissent, qui ont eu un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré ou d'un degré plus élevé, ou qui souffrent d'une angine de poitrine instable. Dans les études cliniques, l'emploi de galantamine a été lié à des syncopes et rarement à une bradycardie grave.
Troubles gastro-intestinaux: les patients présentant un risque élevé d'ulcères gastriques, par exemple ceux qui ont des antécédents d'ulcères ou une prédisposition aux ulcères, doivent être surveillés en conséquence. Ceci est également valable pour les patients prenant en même temps des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Dans des études cliniques, cependant, il n'y a pas eu d'incidence accrue d'ulcères ou d'hémorragies gastro-intestinales par rapport à un placebo. L'application de Galantamin SR Zentiva n'est pas indiquée chez les patients qui présentent une obstruction gastro-intestinale ou qui se trouvent en convalescence après une opération gastro-intestinale.
Troubles neurologiques: des convulsions ont été rapportées sous traitement par Galantamin SR Zentiva (voir sous «Effets indésirables»). Des crises convulsives peuvent être également une manifestation de la maladie d'Alzheimer. Suite à l'augmentation du tonus cholinergique induite par la prise de galantamine, des symptômes extrapyramidaux (p.ex. hypokinésie/akinésie, rigidité, phénomènes de roue dentée, dyskinésie, camptocormie, dystonie y compris torticolis, akathisie) peuvent survenir ou s'aggraver (voir «Effets indésirables»). Dans les cas rapportés, ces symptômes n'ont pas toujours été partiellement ou complètement réversibles lors de la réduction de la dose ou de l'arrêt de galantamine.
Troubles pulmonaires: à cause de leur action pharmacologique, les cholinomimétiques ne doivent être prescrits que prudemment chez les patients qui ont des antécédents d'asthme ou d'autres maladies pulmonaires obstructives ou des infections pulmonaires actives (par ex. pneumonie).
Troubles urogénitaux: Galantamin SR Zentiva n'est pas recommandé aux patients souffrant de rétention urinaire ou se trouvant en convalescence après une opération de la vessie.
Troubles psychiatriques: Comme les cholinomimétiques peuvent être associés à l'aggravation d'une dépression, Galantamin SR Zentiva ne devrait être prescrit qu'avec prudence à des patients à tendance suicidaire.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Études in vitro
Plusieurs phénomènes métaboliques sont impliqués, ainsi que l'excrétion rénale, dans l'élimination de la galantamine. Selon les études in vitro, les isoenzymes CYP2D6 et CYP3A4 contribuent principalement au métabolisme de la galantamine.
Données in vivo
L'inhibition de la sécrétion gastrique d'acide n'altère pas l'absorption de la galantamine.
L'administration simultanée avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption de la galantamine mais ne modifie pas l'importance de son absorption. Il est recommandé de prendre la galantamine avec de la nourriture afin de minimiser les effets indésirables de type cholinergique.
Interactions pharmacodynamiques
Vu son mécanisme d'action, Galantamin SR Zentiva ne doit pas être prescrit en même temps que d'autres cholinomimétiques. La galantamine antagonise l'effet des médicaments anticholinergiques (par ex. bipéridone). Comme pour tous les cholinomimétiques, on peut s'attendre à une interaction pharmacodynamique avec des médicaments qui réduisent la fréquence cardiaque (par exemple la digoxine et les bêtabloquants). La galantamine peut également renforcer l'effet des myorelaxants de type succinylcholine pendant une anesthésie.
Inhibiteurs enzymatiques
Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par ex. paroxétine, amitriptyline, fluoxétine, fluvoxamine, quinidine) et du CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine, ritonavir) peuvent faire augmenter l'AUC de la galantamine. Des études pharmacocinétiques à doses multiples ont montré que l'AUC de la galantamine augmente lors de l'administration simultanée de kétoconazole resp. de paroxétine de 30% resp. 40%. L'administration simultanée d'érythromycine a conduit à une augmentation de l'AUC de 10%.
Des études pharmacocinétiques menées chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont montré que la clairance de la galantamine a diminué de 25 à 33% en cas d'administration simultanée d'amitriptyline, de fluoxétine, de fluvoxamine, de paroxétine ou de quinidine.
Pour cette raison, il est possible que des effets indésirables cholinergiques, surtout nausées et vomissements, apparaissent de manière accrue au début d'un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou du CYP3A4. Dans ces conditions et pour des raisons de tolérance, une réduction de la posologie d'entretien de galantamine peut être envisagée.
Autres interactions
La mémantine, un antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA), administrée à la posologie de 10 mg/jour pendant deux jours, puis de 2× 10 mg/jour pendant douze jours dans une étude de phase I chez 15 jeunes sujets sains, n'a montré aucun effet important sur la pharmocinétique de la galantamine 16 mg/jour à l'état d'équilibre.
Effet de la galantamine sur d'autres médicaments
Les doses thérapeutiques de galantamine (24 mg par jour) n'ont pas d'influence sur la cinétique de la digoxine et de la warfarine. La galantamine n'a pas d'influence sur la prolongation du temps de prothrombine par la warfarine.
Des études in vitro ont montré que la galantamine n'a qu'une très faible action inhibitrice sur les isoenzymes les plus importantes du système du cytochrome P450 chez l'homme.

Grossesse, allaitement

Grossesse
L'expérimentation animale suggère un léger retard du développement chez les fœtus et les animaux nouveau-nés (voir «Données précliniques»).
On ne dispose pas d'études auprès de femmes enceintes. Galantamin SR Zentiva ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ne sait pas si la galantamine passe dans le lait maternel. Les patientes ne doivent donc pas allaiter pendant la durée du traitement par Galantamin SR Zentiva.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La maladie d'Alzheimer peut altérer graduellement l'aptitude à prendre part activement au trafic routier ou à utiliser des machines. De plus, à l'instar d'autres cholinomimétiques, Galantamin SR Zentiva peut provoquer des effets indésirables (tels que somnolence et obnubilation), principalement en début du traitement; c'est pourquoi l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines sera jugée par le médecin traitant.

Effets indésirables

La liste figurant ci-dessous reflète les données obtenues avec galantamine dans huit études cliniques contrôlées contre placebo, menées en double aveugle (n= 6502), cinq études cliniques ouvertes (n= 1454) et des rapports spontanés après commercialisation.
Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés sont la nausée (20,7%) et les vomissements (10,5%). La plupart de ces effets secondaires sont survenus pendant la phase de titration. En règle générale, ils ont duré moins d'une semaine et la plupart des patients n'ont eu qu'un seul épisode de ce genre. La prescription d'un antiémétique et un apport liquidien suffisant peuvent être utiles dans ces circonstances.
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a montré que le profil de sécurité de la dose unique et quotidienne des capsules retard de galantamine était comparable à celui des comprimés en termes de fréquence et de nature.
La fréquence des effets indésirables a été définie comme suit: Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000), inconnue (fréquence non déterminable sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (avec des symptômes tels qu'angio-œdème, dyspnée, urticaire, eczéma, prurit).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: diminution de l'appétit.
Occasionnels: déshydratation.
Affections psychiatriques
Fréquents: hallucinations, dépression.
Affections du système nerveux
Fréquents: syncopes, vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, léthargie.
Occasionnels: paresthésies, dysgueusie, hypersomnie, convulsions, symptômes extrapyramidaux (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections oculaires
Occasionnels: vue floue.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: acouphènes.
Affections cardiaques
Fréquents: bradycardie.
Occasionnels: extrasystolie supraventriculaire, bloc atrio-ventriculaire du premier degré, palpitations.
Rares: bloc atrio-ventriculaire complet.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Occasionnels: hypotension, flush.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: vomissements (10,5%), nausée (20,7%).
Fréquents: douleurs abdominales, douleurs épigastriques, diarrhée, dyspepsie, troubles intestinaux.
Occasionnels: nausée.
Affections hépatobiliaires
Rares: hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: transpiration plus abondante.
Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, érythème multiforme.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: crampes musculaires.
Occasionnels: faiblesse musculaire.
Troubles généraux
Fréquents: chute, fatigue, asthénie, malaise, lacérations.
Investigations
Fréquents: perte de poids.
Occasionnels: élévation des enzymes hépatiques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les symptômes d'un surdosage significatif de galantamine sont probablement les mêmes que pour les autres cholinomimétiques. Ils concernent en général le système nerveux central, le système nerveux parasympathique et les synapses neuromusculaires.
A part une faiblesse musculaire et des fasciculations, quelques ou tous les signes d'une crise cholinergique peuvent survenir: nausée grave, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, écoulement de larmes, évacuation d'urine, défécation, transpiration, bradycardie, hypotension, collapsus et convulsions. L'affaiblissement croissant des muscles, en association avec l'hypersécrétion trachéale et le bronchospasme, peut mener à des difficultés respiratoires avec danger de mort.
En cas de prise accidentelle/surdosage de galantamine, des observations post-commercialisation font état de torsades de pointes, prolongation de l'intervalle QT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et brèves pertes de conscience. Dans un cas pour lequel la dose ingérée est connue, 8 comprimés de 4 mg (32 mg au total) furent pris le même jour.
Deux cas supplémentaires de prise accidentelle de 32 mg (nausée, vomissements et sécheresse de la bouche; nausée, vomissements et douleurs abdominales substernales) et un cas avec 40 mg (vomissements) ont entraîné une hospitalisation de courte durée (pour observation) avec rétablissement complet. Un patient, auquel 24 mg par jour avaient été prescrits et qui avait souffert d'hallucinations pendant 2 ans auparavant, reçut par erreur 24 mg 2 fois par jour pendant 34 jours et eut des hallucinations qui rendirent nécessaire son hospitalisation. Un autre patient à qui on avait prescrit 16 mg/jour prit par erreur 160 mg et manifesta des sueurs, vomissements, une bradycardie et une heure plus tard une menace de syncope qui rendirent nécessaire un traitement à l'hôpital. Ses symptômes disparurent dans les 24 heures.
Traitement
Comme dans chaque cas de surdosage, il faut avoir recours aux mesures de soutien habituelles. Dans les cas graves, on peut donner des anticholinergiques tels que l'atropine comme antidote général. On recommande une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg par voie intraveineuse, puis des doses supplémentaires en fonction de la réaction clinique.
Comme la stratégie thérapeutique contre les surdosages évolue en permanence, il est conseillé de consulter un centre toxicologique afin d'apprendre quels sont les derniers traitements élaborés contre les surdosages.

Propriétés/Effets

Code ATC
N06DA04
Mécanisme d'action
La galantamine (un alcaloïde avec groupe amino tertiaire) est un inhibiteur sélectif, compétitif et réversible de l'acétylcholinestérase. La galantamine favorise en outre l'effet intrinsèque de l'acétylcholine au niveau des récepteurs nicotiniques, probablement par la liaison à un site allostérique du récepteur.
Pharmacodynamique
Sur la base du mécanisme d'action, on peut atteindre une augmentation de l'activité du système cholinergique, associée à une amélioration des fonctions cognitives, chez les patients atteints d'une démence de type Alzheimer.
Efficacité clinique
Galantamine a été initialement développé sous forme de comprimé filmé avec libération immédiate du principe actif pour une administration deux fois par jour.
Capsules
L'efficacité des capsules retard de galantamine sur la démence d'Alzheimer a été étudiée dans une étude aléatoire, en double-aveugle et contrôlée par un placebo, d'une durée de 6 mois, au cours de laquelle une augmentation de la dose était possible après 4 semaines et un schéma posologique flexible de 16 mg ou 24 mg/jour était utilisé. Au bout de 6 mois, les capsules retard de galantamine se sont révélées supérieures au placebo de façon statistiquement significative en ce qui concerne l'évaluation ADAScog et montrait une tendance numérique favorable aux capsules retard de galantamine pour l'évaluation CIBICplus (la significativité statistique n'a pas été atteinte). En outre, les capsules retard de galantamine avaient des résultats statistiquement significatifs meilleurs que le placebo pour l'amélioration des activités de la vie quotidienne (ADCS-ADL). L'efficacité des capsules retard de galantamine et des comprimés pelliculés de galantamine, médication contrôle active de cette étude, était similaire.
Comprimés pelliculés
Les doses de comprimés pelliculés de galantamine efficaces dans des études cliniques sur la démence d'Alzheimer étaient de 16 mg, 24 mg et 32 mg/jour. Les doses de 16 et 24 mg/jour se sont révélées les plus favorables selon le rapport bénéfice/risque; c'est pourquoi elles sont recommandées comme doses d'entretien (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'efficacité de la galantamine a été étudiée pour quatre critères spécifiques de succès thérapeutique:
L'Alzheimer Disease Assessment Scale – ADAScog – (une mesure des fonctions et performances cognitives), le Clinician Interview Based Impression of Change-Plus – CIBICplus – (une évaluation globale à l'aide d'interviews cliniques des patients et des soignants par un médecin indépendant), différentes mesures d'activités quotidiennes et Neuropsychiatric Inventory – NPI – (une échelle de mesure pour les troubles du comportement).
Dans les études cliniques, les résultats mesurés (échelles) chez les patients traités à la galantamine étaient significativement meilleurs statistiquement, en ce qui concerne les variables d'ADAScog et de CIBICplus, que ceux des patients qui avaient reçu un placebo. Chez les patients traités 6 mois à la galantamine, les résultats pour ADAScog étaient significativement meilleurs que l'évaluation de base. En comparaison avec des patients qui n'ont pas reçu de traitement, on a pu constater un avantage substantiel et durable au niveau des fonctions cognitives.
Le traitement à la galantamine contribue significativement à conserver la capacité d'effectuer des gestes quotidiens tels que se vêtir, se laver, préparer des repas, faire les courses, etc. Cette constatation a été faite à l'aide du DAD (Disability Assessment in Dementia) et de l'ADCS-ADL-Inventory (Alzheimer's Disease Cooperative Study), où l'évaluation est faite par les soignants. Avec des doses quotidiennes de 16 mg et de 24 mg de galantamine, les valeurs NPI ont pu être maintenues pendant toute la durée d'observation. Chez les patients qui ont reçu un placebo, par contre, les valeurs ont nettement empiré à cause de l'apparition de troubles du comportement.
Données à long terme
Efficacité et sécurité à long terme (2 ans) lors de démence d'Alzheimer légère à modérée
Une étude randomisée, menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, avec groupes parallèles, a évalué l'efficacité et la sécurité à long terme (2 ans) de capsules de galantamine avec libération retardée des principes actifs dans le traitement de patients atteints de démence d'Alzheimer légère à modérée. Au total, 1023 patients ont été attribués par randomisation au groupe placebo et 1028 au groupe galantamine. La plupart des patients étaient de sexe féminin (65%) et de type caucasien (99,9%). L'âge médian était de 74 ans.
En ce qui concerne le principal critère d'efficacité, l'indice MMSE moyen au début de l'étude était de 19 dans le groupe sous placebo et dans le groupe sous galantamine. Après 24 mois, l'indice [Last Observation Carried Forward (LOCF)] dans le groupe placebo s'était péjoré en baissant à 16,9 dans le groupe sous placebo et à 17,5 dans le groupe sous galantamine. Sur la base de la modification de l'indice MMSE après 24 mois par rapport à la valeur initiale (-2,14 contre -1,41; p<0,001), l'altération cognitive a été significativement plus forte dans le groupe sous placebo que dans le groupe sous galantamine.
La mortalité n'était pas accrue dans le groupe sous galantamine. Au total, 56/1021 décès (5,5%) sont survenus dans le groupe placebo et 33/1024 décès (3,2%) dans le groupe sous galantamine.
Lors d'une autre étude clinique, randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo, l'efficacité du produit a été statistiquement significative par rapport au placebo chez les patients atteints de démence d'Alzheimer avec participation vasculaire (d'après CIM-10, classification: F00.2).
Mild Cognitive Impairment
L'efficacité et la tolérance de la galantamine ont été étudiées sur des personnes atteintes de trouble cognitif léger («mild cognitive impairment») dans deux études aléatoires en double-aveugle, contrôlées par un placebo, pendant une période de deux ans chacune. Ce trouble peut constituer un stade préliminaire d'une évolution démentielle, la majorité des personnes souffrant de ce trouble pouvant développer par la suite une démence de type Alzheimer. Dans les deux études, on n'a pas pu prouver une efficacité de la galantamine par rapport au placebo quant aux résultats escomptés primaires (entre autres: retard d'une évolution démentielle). En outre, dans la phase en double-aveugle (plus 30 jours après la dernière prise du médicament), un accroissement significatif du taux de mortalité sous galantamine (13/1026) s'est manifesté par rapport au placebo (1/1022). Les taux de mortalité globale dans les deux études étaient remarquablement bas. On n'a pas pu déceler de profil de risque spécifique pour l'apparition accrue de décès sous galantamine, il est toutefois possible que le traitement cholinergique par galantamine chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques, pulmonaires ou psychiatriques représente un risque accru d'apparition des décès (voir «Mises en garde et précautions»). Par contre, dans les études contrôlées par un placebo sur la démence de type Alzheimer menées sur une durée de six mois, on n'a pas décelé d'accroissement de la mortalité sous galantamine par rapport au placebo.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption d'une dose orale simple de 8 mg de galantamine sous forme de comprimés pelliculés de galantamine s'effectue rapidement. La concentration plasmatique maximale de 43 ± 13 ng/ml est atteinte au bout d'une à deux heures, la surface moyenne sous la courbe (AUC0–infini) est de 427 ± 102 ng × h/ml. La biodisponibilité orale absolue de la galantamine est de 88,5%.
Les capsules retard de galantamine sont bioéquivalentes aux comprimés pelliculés administrés 2 fois par jour en ce qui concerne l'AUC24 h et Cmin. La concentration plasmatique maximale Cmax après ingestion des capsules retard de galantamine est atteinte au bout de 4,4 heures et est à peu près 24% plus basse que celle des comprimés pelliculés de galantamine.
L'absorption concomitante d'aliments n'a pas d'effet sur l'AUC des capsules retard. Cmax était augmentée de 12% et Tmax prolongé de 30 minutes.
La pharmacocinétique de la galantamine sous forme de capsules retard de galantamine est, dans la fourchette posologique étudiée de 8 à 24 mg, proportionnelle à la dose chez les volontaires âgés et plus jeunes. La concentration plasmatique à l'état d'équilibre était atteinte dans les 6 jours.
Aucune différence de pharmacocinétique n'a pu être décelée après une dose unique ou après l'administration répétée des capsules retard de galantamine 1× par jour; ce qui suggère qu'il n'y aucune accumulation significative du médicament. L'AUC24 h et la demi-vie terminale après dosage unique et après administration répétée atteignent des valeurs semblables.

Distribution
La liaison de la galantamine aux protéines plasmatiques est de 17,7 ± 0,8%. Dans le sang complet, la galantamine est surtout (à 52,7%) répartie sur les cellules sanguines et le liquide plasmatique (à 39%), mais seulement à 8,4% aux protéines plasmatiques. Le taux de concentration sanguine/plasmatique de la galantamine est de 1,17.
Les résultats d'études cliniques auprès de patients mettent en évidence que les concentrations plasmatiques de la galantamine chez les patients souffrant de maladie d'Alzheimer sont de 30 à 40% plus élevées que chez des sujets sains jeunes. La demi-vie est également un peu prolongée. Ces effets ne sont pas dus à la démence d'Alzheimer, mais à l'âge et à la fonction rénale réduite des patients.
Métabolisme
La substance active est surtout métabolisée par N-oxydation, N-déméthylation, O-déméthylation, glucuronidation et épimérisation. L'O-déméthylation a été beaucoup plus accentuée chez les personnes ayant un métabolisme extensif de CYP2D6. Après la prise de galantamine pourvue d'un traceur radioactif, le degré d'élimination de radioactivité totale dans l'urine et les selles était pareil chez les métaboliseurs lents et rapides.
Des études in vitro ont confirmé que les cytochromes P450 2D6 et 3A4 sont les isoenzymes les plus importants du cytochrome P450 en ce qui concerne le métabolisme de la galantamine.
Dans le plasma des métaboliseurs lents comme des métaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son glucuronide avaient la plus grande part à la radioactivité. Dans le plasma de métaboliseurs rapides, le glucuronide d'O-desméthyl galantamine était également important.
Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthyl galantamine et O-desméthyl norgalantamine) n'a pu être décelé, après administration d'une dose simple, dans le plasma de métaboliseurs lents ou rapides sous sa forme non conjuguée. La norgalantamine était décelable dans le plasma de patients après plusieurs applications, mais ne représentait pas plus de 10% des valeurs de galantamine.
Elimination
La galantamine a une clairance d'environ 300 ml/min et un volume de distribution de 175 l en moyenne. L'élimination de la galantamine s'effectue de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale dans l'ordre de 7 à 8 h (environ 10 à 11 h chez les patients atteints de démence d'Alzheimer).
7 jours après une dose simple de 4 mg de ³H-galantamine, 90 à 97% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine, et 2,2 à 6,3% dans les selles.
Après l'application i.v. et orale, 18 à 22% de la dose ont été éliminés dans l'urine sous forme de galantamine inchangée en 24 heures, avec une clairance rénale de 65 ml/min, correspondant à 20 à 25% de la clairance plasmatique totale. La demi-vie terminale des capsules retard de galantamine correspond à peu près à celle des comprimés pelliculés de galantamine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de patients qui ont de légers troubles hépatiques fonctionnels (Child-Pugh-Score de 5 à 6) est comparable à celle de sujets sains. Chez les patients qui ont des troubles hépatiques fonctionnels moyens (Child-Pugh-Score de 7 à 9) l'AUC et la demi-vie de la galantamine présentaient une augmentation d'environ 30%.
Troubles de la fonction rénale
La disposition par rapport à la galantamine a été étudiée chez de jeunes volontaires présentant divers degrés de troubles rénaux fonctionnels. L'élimination de la galantamine était diminuée en même temps que la clairance de créatinine. La concentration plasmatique de la galantamine était augmentée de 38% chez les volontaires souffrant d'insuffisance rénale moyenne (Clcr = 52–104 ml/min) et de 67% chez ceux qui avaient une insuffisance rénale grave (Clcr = 9–51 ml/min) en comparaison à des volontaires sains d'âge et de poids comparables (Clcr ≥121 ml/min). Des examens pharmacocinétiques dans la population et des simulations indiquent qu'il n'est pas nécessaire d'adapter le dosage pour les patients ayant une maladie d'Alzheimer et des troubles rénaux fonctionnels, à condition que la clairance de la créatinine soit d'au moins 9 ml/min, puisque la clairance de galantamine est plus faible chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les examens précliniques n'ont révélé aucun risque spécifique pour l'être humain autres que ceux prévisibles d'après l'effet pharmacologique de la galantamine. Cette affirmation se base sur les études conventionnelles menées dans le cadre de la sécurité pharmacologique, la toxicité chronique, la génotoxicité et la carcinogénicité.
Toxicité sur la reproduction
Les études sur la reproduction ont montré un léger retard du développement chez les rats et les lapins après administration aux femelles gravides de doses inférieures au seuil de toxicité.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62890 (Swissmedic).

Présentation

Galantamin SR Zentiva 8 mg: emballages à 28 capsules retard. (B)
Galantamin SR Zentiva 16 mg: emballages à 28 capsules retard. (B)
Galantamin SR Zentiva 24 mg: emballages à 28 capsules retard. (B)

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Avril 2021.