Propriétés/Effets

Code ATC
L01FD03
Mécanisme d'action
Kadcyla, le trastuzumab emtansine, est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre le HER2. Il se compose du trastuzumab, un anticorps humanisé IgG1 anti-HER2, qui est relié par une liaison covalente à l'agent anti-microtubule DM1 (un dérivé de la maytansine) par l'intermédiaire de l'agent de liaison stable thioéther MCC (4-[N-maléimidométhyl]-cyclohexane-1-carboxylate). L'emtansine désigne le complexe MCC-DM1. Chaque molécule de trastuzumab est conjuguée en moyenne avec 3,5 molécules de DM1.
Pharmacodynamique
La conjugaison de DM1 au trastuzumab procure au principe actif cytotoxique une sélectivité pour les cellules tumorales surexprimant HER2, ce qui améliore la délivrance de DM1 directement à l'intérieur des cellules malignes. Une fois lié à HER2, Kadcyla subit une internalisation dans la cellule, médiée par les récepteurs, puis est dégradé dans les lysosomes. Ceci entraîne la libération des catabolites cytotoxiques contenant le DM1 (essentiellement lysine-MCC-DM1).
Kadcyla combine les mécanismes d'action du trastuzumab et du DM1
·Comme le trastuzumab, Kadcyla se lie au domaine extracellulaire (ECD) IV de HER2, ainsi qu'aux récepteurs Fcγ et au complément C1q. Par ailleurs, comme le trastuzumab, Kadcyla inhibe le clivage (shedding) de l'ECD de HER2 ainsi que la transmission des signaux de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-K) et induit une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) dans les cellules humaines du cancer du sein surexprimant HER2.
·Le DM1, le composant actif cytotoxique de Kadcyla, se lie à la tubuline. En inhibant la polymérisation de la tubuline, le DM1 et Kadcyla bloquent les cellules dans la phase G2/M du cycle cellulaire, ce qui entraîne finalement la mort cellulaire par apoptose. Les résultats des tests de cytotoxicité in vitro montrent que le DM1 est 20 à 200 fois plus efficace que les taxanes et les alcaloïdes de la pervenche.
·L'agent de liaison MCC limite la libération systémique et augmente la délivrance ciblée de DM1, comme l'a montré le dosage d'un taux plasmatique très faible de DM1 libre.
Efficacité clinique
Cancer du sein au stade précoce
L'étude KATHERINE (BO27938), randomisée, multicentrique, sans insu, a été menée auprès de 1'486 patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce HER2 positif avec tumeur résiduelle invasive dans les ganglions mammaires et/ou axillaires, après traitement par un taxane et le trastuzumab dans le cadre d'un régime néoadjuvant préalable à l'inclusion dans l'étude. Pour pouvoir participer à cette étude, les patients devaient présenter une maladie résiduelle envahissante pathologiquement documentée au niveau des seins ou des ganglions lymphatiques axillaires suite au traitement préopératoire (comprenant notamment un traitement par trastuzumab ciblé HER2 d'au moins 9 semaines et une chimiothérapie à base de taxane d'au moins 9 semaines [ou un régime chimiothérapeutique à schéma posologique étroit d'au moins 6 à 8 semaines à base de taxane et d'au moins 8 semaines par trastuzumab] et un traitement systémique préopératoire d'au moins 16 semaines au total). Les participants ont reçu, simultanément au traitement à l'étude, une radiothérapie et/ou une hormonothérapie selon les directives locales. Les échantillons de tumeurs mammaires devaient montrer une surexpression de HER2, définie par un score 3+ en IHC ou par un rapport d'amplification génique par ISH ≥2,0 déterminé dans un laboratoire central. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir du trastuzumab ou du Kadcyla.
Kadcyla a été administré par voie intraveineuse le premier jour d'un cycle de 21 jours, à raison de 3,6 mg/kg. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse le premier jour d'un cycle de 21 jours, à raison de 6 mg/kg. Les patients ont été traités par Kadcyla ou trastuzumab pendant 14 cycles au total, à moins d'une récidive de la maladie, d'un retrait du consentement ou de la survenue d'une toxicité inacceptable, selon la première éventualité. Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane du traitement par Kadcyla s'est située à 10 mois (intervalle: 1 à 12) et la durée médiane du traitement par le trastuzumab à 10 mois (intervalle: 1 à 13).
Le critère primaire d'efficacité de l'étude était la survie sans maladie invasive (invasive disease-free survival, iDFS). L'iDFS a été défini comme la durée de la période allant de la date de la randomisation à la première survenue d'une récidive ipsilatérale invasive du cancer du sein, d'une récidive locale ou régionale ipsilatérale invasive du cancer du sein, d'une métastase à distance, d'un cancer du sein controlatéral invasif ou du décès, quelle qu'en soit la cause.
Les données démographiques concernant les patients et les caractéristiques tumorales initiales ont été équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge moyen était d'environ 49 ans (intervalle: 23-80 ans), 72,8% étaient blancs, 8,7% étaient asiatiques et 2,7% étaient noirs ou afro-américains. Tous les patients sauf 5 étaient de sexe féminin. 22,5% des patients ont été recrutés en Amérique du Nord, 54,2% en Europe et 23,3% dans le reste du monde. Les caractéristiques pronostiques des tumeurs, y compris le statut des récepteurs hormonaux (positif: 72,3%; négatif: 27,7%), le stade clinique à la présentation (inopérable: 25,3%; opérable: 74,8%) et l'état pathologique des ganglions après traitement préopératoire (positifs: 46,4%; négatifs/non évalués: 53,6%), étaient comparables dans les groupes étudiés.
La plupart des patients (76,9%) avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante avec anthracycline. 19,5% des patients ont reçu dans le cadre de leur traitement néoadjuvant un autre agent ciblant HER2 en plus du trastuzumab. Le pertuzumab a été utilisé en tant que deuxième traitement chez 93,8% des patients recevant un second agent néoadjuvant ciblant HER2.
Au moment de l'analyse primaire, les patients traités par le trastuzumab emtansine ont montré une amélioration statistiquement significative de l'iDFS par rapport aux patients traités par le trastuzumab (HR: 0,50; IC à 95%: 0,39-0,64; p < 0,0001). Les taux estimés d'iDFS à trois ans étaient de 88,3% dans le groupe traité par trastuzumab emtansine contre 77,0% dans le groupe traité par trastuzumab.
Les sous-groupes prédéfinis et analysés concernant l'iDFS ont correspondu aux résultats globaux et ont compris des patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux négatifs et/ou positifs, des patients recevant un traitement néoadjuvant par trastuzumab seul ou en combinaison avec un autre traitement ciblé HER2 (pertuzumab [Perjeta®], ou autres agents) ou des patients présentant un statut nodal positif ou négatif/non évalué après un traitement préopératoire. Les autres critères d'évaluation secondaires correspondaient également aux résultats concernant le critère d'évaluation principal et comprenaient un second cancer non lié au cancer du sein, la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), la survie globale (overall survival, OS) et l'intervalle sans récurrence à distance (distant recurrence-free interval, DRFI).
La deuxième analyse intermédiaire de l'OS a été menée après une période de suivi médiane de 101 mois et a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients qui avaient reçu du trastuzumab emtansine par rapport à ceux ayant reçu du trastuzumab (HR non stratifié = 0,66; IC à 95%: 0,51-0,87, p = 0,0027). Les taux de survie à 7 ans étaient estimés à 89,1% dans le bras traité par le trastuzumab emtansine contre 84,4% dans le bras traité par le trastuzumab.
L'analyse descriptive finale de l'IDFS a été conduite lorsque 385 événements d'IDFS ont été observés et a montré des résultats cohérents avec ceux de l'analyse primaire (HR = 0,54; IC à 95%: 0,44–0,66).
Cancer du sein métastatique
Une étude clinique de phase III, randomisée, multicentrique, internationale, ouverte (TDM4370g/BO21977) a été réalisée chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif, inopérable, localement avancé ou d'un cancer du sein métastatique, préalablement traités par le trastuzumab et un taxane, y compris par un traitement adjuvant, et ayant présenté une récidive dans les six mois ayant suivi la fin du traitement adjuvant. Avant l'inclusion dans l'étude, la positivité HER2 de la maladie, définie comme un score 3+ en IHC ou par amplification génique par ISH, a été confirmée dans les échantillons de la tumeur mammaire dans un laboratoire central. Les caractéristiques initiales des patients et des tumeurs étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge moyen des patients randomisés dans le groupe traité par Kadcyla était de 53 ans. La plupart des patients étaient de sexe féminin (99,8%), blancs (72%) et 57% d'entre eux avaient une affection à récepteurs d'estrogènes et/ou de progestérone positifs. Dans cette étude, la sécurité et l'efficacité de Kadcyla ont été comparées à celles de lapatinib plus capécitabine. Au total, 991 patients ont été randomisés et attribués au traitement par Kadcyla ou par lapatinib plus capécitabine comme suit:
·Bras Kadcyla: 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie intraveineuse (i.v.) pendant 30−90 minutes au jour 1 d'un cycle de 21 jours.
·Bras témoin (lapatinib plus capécitabine): 1'250 mg/jour de lapatinib par voie orale, une fois par jour, pendant un cycle de 21 jours plus 1'000 mg/m2 de capécitabine par voie orale, deux fois par jour, aux jours 1-14 d'un cycle de 21 jours.
Les critères co-primaires d'efficacité de l'étude étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée par un comité de contrôle indépendant (independent review committee, IRC), la survie globale (overall survival, OS) et les taux de survie après des intervalles de temps définis (à 1 an et à 2 ans).
La durée jusqu'à la progression des symptômes, définie comme une diminution de 5 points du score de la sous-échelle «Trial Outcome Index-Breast» (TOI-B) du questionnaire «Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life» (FACT-B QoL), a par ailleurs été enregistrée dans les études cliniques.
Une modification de 5 points au TOI-B est considérée comme cliniquement significative.
Tableau 3: Résumé des données d'efficacité de l'étude TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

PFS: survie sans progression (progression-free survival); OS: survie globale (overall survival); OR: réponse objective (objective response).
* Stratifié selon: région du monde (USA, Europe de l'Ouest, autres), nombre de prétraitements chimiothérapeutiques pour la maladie localement avancée ou métastatique (0-1 vs > 1) et la maladie viscérale vs non viscérale.
** La première analyse intermédiaire de la survie globale (overall survival, OS) a été réalisée au moment de l'analyse primaire de la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Un effet puissant lié au traitement a été constaté, le seuil d'efficacité prédéfini n'a cependant pas été dépassé. Une deuxième analyse intermédiaire de l'OS, dont les résultats figurent dans ce tableau, a été réalisée après la survenue de 331 événements OS.
Un bénéfice thérapeutique a été constaté dans la sous-population de patients n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique préalable pour leur maladie métastatique (n = 118); les hazard ratio pour la PFS et l'OS ont été de 0,51 (IC à 95%: 0,30; 0,85) et de 0,61 (IC à 95%: 0,32; 1,16). Dans le groupe traité par Kadcyla, la PFS médiane a été de 10,8 mois, tandis que l'OS médiane n'a pas été atteinte. Dans le groupe traité par lapatinib plus capécitabine, la PFS médiane a été de 5,7 mois et l'OS médiane de 27,9 mois.
Une étude de phase II randomisée, multicentrique, ouverte (TDM4450g/BO21976) a évalué les effets de Kadcyla par rapport à ceux du trastuzumab plus docétaxel chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique (MBC) HER2 positif et n'ayant pas reçu de chimiothérapie préalable pour le traitement de leurs métastases. Après la randomisation, les patients ont reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie i.v. toutes les trois semaines (n = 67) ou une dose de saturation de 8 mg/kg de trastuzumab par voie i.v., suivie d'une dose de 6 mg/kg par voie i.v. toutes les trois semaines, plus 75-100 mg/m2 de docétaxel par voie i.v. toutes les trois semaines (n = 70).
Le critère d'efficacité principal était la PFS évaluée par le médecin-investigateur. La PFS médiane a été de 9,2 mois dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel et de 14,2 mois dans le bras traité par Kadcyla (hazard ratio: 0,59; p = 0,035) avec une durée de suivi médiane d'environ 14 mois dans les deux bras. L'ORR (taux de réponse globale) a été de 58,0% lors de l'administration de trastuzumab plus docétaxel et de 64,2% lors de l'administration de Kadcyla. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte avec Kadcyla et a été de 9,5 mois dans le bras témoin.
Pour l'analyse de la survie globale (OS) dans l'étude TDM4450b/BO21976, la date limite fixée pour les données cliniques a été le 31 août 2011. La durée médiane de suivi a été de 12,9 mois dans le bras traité par le trastuzumab emtansine et de 12,4 mois dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel. À cette date, peu de patients (13) étaient décédés dans chaque bras de traitement et les OS étaient comparables dans les bras thérapeutiques (HR: 1,06; IC à 95%: 0,477; 2,352). Étant donné le faible nombre de décès et le fait que 50% des patients randomisés dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel ont été passés après progression confirmée (PD) de la maladie dans le groupe de patients traités par trastuzumab emtansine, les résultats portant sur l'OS doivent être considérés avec prudence. Par ailleurs, une grande partie (> 50%) des patients avaient reçu au moins un traitement anticancéreux complémentaire après la progression de leur maladie. La durée jusqu'à la survenue d'une dégradation du score FACT-B TOI a été plus longue dans le bras Kadcyla que dans le bras témoin (la durée médiane jusqu'à la progression des symptômes a été de 7,5 mois dans le bras Kadcyla contre 3,5 mois dans le bras témoin; hazard ratio: 0,58; p = 0,022).
Dans une étude de phase II, à un bras, ouverte (TDM4374g), les effets de Kadcyla ont été évalués chez des patients atteints d'une maladie tumorale HER2 positive, incurable et localement avancée ou d'un MBC. Tous les patients avaient reçu préalablement des traitements anti-HER2 spécifiques (trastuzumab et lapatinib) et une chimiothérapie (anthracycline, taxane et capécitabine) dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant pour leur maladie localement avancée ou métastatique. Le nombre médian d'anticancéreux, rapporté au type d'affection respectif, a été de 8,5 (fourchette: 5-19), tandis que les patients atteints d'une maladie métastatique avaient été traités par un nombre médian d'anticancéreux de 7,0 (fourchette: 3-17), incluant tous les médicaments destinés au traitement du cancer du sein.
Les patients (n = 110) ont reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie intraveineuse toutes les trois semaines jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
Les critères principaux d'efficacité étaient l'ORR, évaluée par un radiologue indépendant, et la durée de la réponse objective. Comme l'évaluation par l'IRC et par le médecin-investigateur l'a montré, l'ORR a été de 32,7% (IC à 95%: 24,1, 42,1), c.-à-d. n = 36 répondeurs. La durée médiane de la réponse selon l'IRC n'a pas été atteinte (IC à 95%, 4,6 mois jusqu'à non évaluable).