Pharmacocinétique

L'analyse pharmacocinétique de population du trastuzumab emtansine n'a montré aucune différence dans l'exposition à Kadcyla sur la base de l'état de la maladie (traitement adjuvant versus métastase).
Absorption
Kadcyla est administré par voie intraveineuse. Aucune étude n'a été réalisée avec d'autres formes d'administration.
Distribution
Lors d'une administration intraveineuse de Kadcyla toutes les trois semaines, la pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette posologique de 2,4 à 4,8 mg/kg. La clairance a été accélérée chez les patients ayant reçu une dose inférieure ou égale à 1,2 mg/kg.
Chez les patients inclus dans l'étude TDM4370g/BO21977 et dans l'étude BO29738, et ayant reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie intraveineuse toutes les trois semaines, la concentration sérique maximale moyenne (Cmax) du trastuzumab emtansine dans le cycle 1 s'est élevée à 83,4 (±16,5) μg/ml et 72,6 (±24,3) μg/ml, respectivement. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population après administration intraveineuse, le volume de distribution central du trastuzumab emtansine a été de 3,13 l et a donc correspondu à peu près au volume plasmatique.
In vitro, la liaison moyenne du DM1 aux protéines plasmatiques humaines était de 93%. Le DM1 est un substrat de la P-gp. A la concentration testée la plus élevée de 369 ng/ml, le DM1 n'inhibe pas l'activité in vitro de la P-gp.
Métabolisme
Kadcyla est vraisemblablement dégradé par protéolyse dans les lysosomes cellulaires sans participation importante des isoenzymes du cytochrome P450. Les produits de dégradation, comprenant le Lys-MCC-DM1, le MCC-DM1 et le DM1, sont décelables dans le plasma humain à faibles concentrations. Dans l'étude TDM4370g/BO21977 et dans l'étude BO29738, les concentrations maximales moyennes de DM1 dans le cycle 1 après administration de Kadcyla ont été continuellement faibles et se sont élevées en moyenne à 4,61 (±1,61) ng/ml et 4,71 (±2,25) ng/ml, respectivement.
Les études in vitro du métabolisme sur microsomes hépatiques humains permettent de conclure que le DM1, un composant du trastuzumab emtansine, est essentiellement métabolisé par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP3A5.
Élimination
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population (PC) après administration intraveineuse de Kadcyla chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif, la clairance de Kadcyla a été de 0,68 l/jour et la demi-vie d'élimination (t½) d'environ quatre jours. Aucune accumulation de Kadcyla n'a été constatée après administration de doses répétées en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines.
Sur la base de l'analyse PC de population, le poids corporel, l'albumine, la somme des plus grands diamètres des lésions cibles d'après les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), le clivage (Shedding) du domaine extracellulaire (ECD) de HER2, la concentration initiale de trastuzumab et l'AST ont été identifiés comme des co-variables statistiquement significatives des paramètres pharmacocinétiques du trastuzumab emtansine. L'ordre de grandeur de l'effet de ces co-variables sur l'exposition au trastuzumab emtansine va toutefois à l'encontre d'un effet cliniquement significatif sur l'exposition à Kadcyla. Dans des études non cliniques, les produits de dégradation du trastuzumab emtansine, comprenant le DM1, le Lys-MCC-DM1 et le MCC-DM1, sont essentiellement éliminés dans la bile, tandis que l'élimination urinaire est minime.
Cinétique pour certains groupes de patients
L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à l'origine ethnique. Comme la plupart des patients inclus dans les études cliniques réalisées avec Kadcyla étaient des femmes, l'effet du sexe sur la pharmacocinétique de Kadcyla n'a pas fait l'objet d'une évaluation formelle.
Troubles de la fonction hépatique
Le foie représente un organe d'élimination majeur pour le DM1 et les catabolites contenant du DM1. La pharmacocinétique de trastuzumab emtansine et des catabolites contenant du DM1 a été évaluée après administration de 3,6 mg/kg de Kadcyla à des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif et présentant une fonction hépatique normale (n = 10) ou une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n = 10) ou modérée (Child-Pugh B; n = 8).
·Les concentrations plasmatiques de DM1 et de catabolites contenant du DM1 (Lys-MCC-DM1 et MCC-DM1) étaient faibles et comparables chez les patients insuffisants hépatiques et les patients sans insuffisance hépatique.
·Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, l'exposition systémique (AUC) au trastuzumab emtansine durant le cycle 1 était environ 38% et 67% inférieure à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (n = 8) et modérée (n = 3), l'exposition au trastuzumab emtansine (AUC) durant le cycle 3 après administration répétée de la dose était comprise dans l'intervalle observé chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9).
Aucune étude n'a été effectuée sur Kadcyla chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée, et aucune donnée pharmacocinétique de population n'a été recueillie chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à la clairance de la créatinine. La pharmacocinétique de Kadcyla a été comparable chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (ClCr): 60-89 ml/min, n = 254) ou modérée (ClCr: 30 à 59 ml/min, n = 53) et chez les patients présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 361). Les données pharmacocinétiques étant limitées chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr: 15-29 ml/min) (n = 1), aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à l'âge. En ce qui concerne la pharmacocinétique de Kadcyla, aucune différence significative n'a été retrouvée entre les patients des groupes d'âge <65 ans (n = 577), de 65-75 ans (n = 78) et >75 ans (n = 16).