Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée
Au cours d’une étude de toxicité à dose unique sur le trastuzumab emtansine chez le rat, une dégénérescence des tubes séminifères avec hémorragie intratesticulaire associée à une augmentation du poids des testicules et de l’épididyme a été observée à des niveaux de doses fortement toxiques (60 mg/kg; soit environ 4 fois l’exposition clinique, sur la base de l’AUC). Chez des rats femelles, la même dose a entraîné des signes d’hémorragie et de nécrose du corps jaune dans les ovaires. Chez des singes recevant du trastuzumab emtansine une fois toutes les trois semaines pendant 12 semaines (quatre doses) à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg (environ 7 fois l’exposition clinique, sur la base de l’AUC), des diminutions du poids de l’épididyme, de la prostate, des testicules, des vésicules séminales et de l’utérus ont été observées, l’interprétation de ces effets étant toutefois incertaine en raison du degré variable de maturité sexuelle des animaux enrôlés dans l’étude.
Mutagénicité
Un test de mutation bactérienne inverse in vitro n’a montré aucun indice d’activité mutagène du DM1. Un test du micronoyau réalisé in vivo avec le trastuzumab emtansine chez le singe cynomolgus n’a pas montré d’anomalies chromosomiques dans les cellules de la moelle osseuse. Dans un test du micronoyau sur moelle osseuse réalisé chez le rat, une formation de micronoyaux a toutefois été observée après une dose unique faible de DM1 dans la fourchette de concentration mesurée chez l’être humain après administration de trastuzumab emtansine, ce qui confirme que Kadcyla a une activité aneugène et/ou clastogène.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée pour déterminer le potentiel carcinogène du trastuzumab emtansine.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude consacrée à la fertilité animale n’a été réalisée pour évaluer l’effet de Kadcyla.
Une toxicité de développement a été constatée sur le plan clinique lors de l’administration du trastuzumab. Par ailleurs, une toxicité de développement de la maytansine a été observée dans des études non cliniques, ce qui suggère que le DM1, le composant actif maytansinoïde, anti-microtubule et cytotoxique du trastuzumab emtansine présente des effets tératogènes et potentiellement embryotoxiques similaires.
Lors d’études au cours desquelles du trastuzumab avait été administré à des guenons gestantes à des doses allant jusqu’à 25 mg/kg, le trastuzumab passait la barrière placentaire tant lors des phases précoces que tardives de la gestation. Les concentrations de trastuzumab qui en résultaient dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique atteignaient approximativement 33% et 25%, respectivement, des concentrations sériques maternelles, mais n’étaient pas associées à des anomalies.