Mises en garde et précautions

Chez les patients traités par Kadcyla, la positivité HER2 de la tumeur doit être confirmée soit par la mise en évidence d'une surexpression de la protéine HER2 soit par l'amplification du gène.
Réactions liées à la perfusion
Le traitement par Kadcyla n'a pas été évalué chez des patients chez qui le trastuzumab a été définitivement arrêté en raison de réactions liées à la perfusion (IRR). L'administration de Kadcyla est déconseillée chez de tels patients.
Des réactions liées à la perfusion, caractérisées au moins par un des symptômes tels que bouffées de chaleur avec rougeur du visage (flush), frissons, pyrexie, dyspnée, hypotension, respiration bruyante ou sifflante, bronchospasme et tachycardie, ont été observées au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla. Ces symptômes n'ont généralement pas été intenses (voir «Effets indésirables»). Chez la plupart des patients, ces réactions ont disparu en quelques heures ou en un jour après la fin de la perfusion. Le traitement par Kadcyla doit être interrompu chez les patients présentant une réaction sévère liée à la perfusion. Le traitement par Kadcyla doit être définitivement arrêté en cas de survenue d'une réaction liée à la perfusion potentiellement fatale (voir «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique»).
Réactions d'hypersensibilité
Aucune étude n'a été réalisée sur l'utilisation de Kadcyla chez des patients chez qui le trastuzumab a été définitivement arrêté en raison de réactions d'hypersensibilité. L'utilisation de Kadcyla est déconseillée chez de tels patients. Des réactions d'hypersensibilité incluant des réactions anaphylactoïdes sévères sont survenues au cours des études cliniques avec administration de Kadcyla. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute réaction d'hypersensibilité. Les médicaments pour traiter de telles réactions ainsi qu'un équipement d'urgence approprié doivent être disponibles pour une utilisation immédiate.
Toxicité pulmonaire
Des cas de pneumopathie interstitielle (ILD), y compris de pneumopathie inflammatoire, dont certains ont entraîné une défaillance pulmonaire aiguë ou le décès du patient, ont été rapportés au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla (voir «Effets indésirables»). Les signes et symptômes comprennent une dyspnée, une toux, une fatigue et des infiltrats pulmonaires.
Il est recommandé d'arrêter définitivement le traitement par Kadcyla chez les patients chez qui une pneumopathie interstitielle ou une pneumopathie inflammatoire a été diagnostiquée, sauf dans le cas d'une pneumonie d'irradiation dans le cadre du traitement adjuvant. Dans ce cas, Kadcyla doit être arrêté définitivement en cas de pneumonie d'irradiation de grade ≥3, ou de grade 2 sans réponse au traitement standard (voir «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique»).
Les patients souffrant d'une dyspnée de repos due à des complications de la maladie tumorale avancée ou présentant des comorbidités et/ou recevant simultanément une radiothérapie pulmonaire courent un risque accru d'événements pulmonaires.
Il convient de s'abstenir d'instaurer un traitement par Kadcyla chez les patients atteints d'une pneumopathie interstitielle ou d'une pneumopathie inflammatoire.
Hépatotoxicité
Une hépatotoxicité, se manifestant essentiellement par des augmentations passagères asymptomatiques des concentrations sériques des transaminases, a été observée dans le cadre d'essais cliniques. Des troubles hépatobiliaires sévères ont cependant aussi été rapportés, dont une hyperplasie nodulaire régénérative (HNR) du foie et quelques cas avec une issue fatale suite à des lésions hépatiques médicamenteuses. On contrôlera donc les taux des transaminases et de la bilirubine avant tout traitement et avant chaque dose de Kadcyla.
Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients atteints d'une hépatite virale active (HBV, HCV), d'une infection par le VIH, d'une maladie systémique sévère non contrôlée (par exemple maladie hépatique ou biliaire sévère non contrôlée), ni chez les patients présentant des transaminases sériques >2,5× LNS ou un taux de bilirubine totale >1,5× LNS, un taux d'INR et un temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) >1,5× LNS. Kadcyla doit être définitivement arrêté en cas de survenue simultanée de transaminases sériques >3× LNS et d'un taux de bilirubine global >2× LNS.
Des cas d'hyperplasie nodulaire régénérative (HNR) du foie ont été mis en évidence à l'aide de biopsies hépatiques. L'HNR est une maladie rare du foie, caractérisée par une transformation bénigne étendue du parenchyme hépatique en petits nodules régénératifs. L'HNR peut provoquer une hypertension portale non cirrhotique. Le diagnostic d'HRN ne peut être confirmé que par l'histopathologie. Une HNR doit être envisagée chez tous les patients présentant des symptômes cliniques d'une hypertension portale, mais avec des taux des transaminases normaux et sans autres signes de cirrhose. Une HRN sera aussi évoquée chez les patients présentant un CT compatible avec une cirrhose. Une biopsie est indiquée dans ces cas. Le traitement par Kadcyla doit être durablement arrêté si le diagnostic d'HNR est posé.
Dysfonction ventriculaire gauche
Le risque de développement d'une dysfonction ventriculaire gauche est accru chez les patients traités par Kadcyla. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a diminué jusqu'à <40% sous Kadcyla; une insuffisance cardiaque congestive symptomatique représente donc un risque potentiel. Aucun patient présentant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation, aucun patient présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou de troubles sévères du rythme cardiaque ayant nécessité un traitement, ni aucun patient présentant une FEVG <50% avant le début du traitement n'a participé aux études cliniques réalisées avec Kadcyla. Des tests standards de la fonction cardiaque (échocardiogramme ou ventriculographie radio-isotopique MUGA (Multigated-Acquisition)) doivent donc être réalisés avant le début du traitement ainsi qu'à intervalles réguliers (p.ex. tous les trois mois) pendant le traitement par Kadcyla. Dans une étude d'observation (BO39807) en conditions réelles (un système de dossiers médicaux électroniques en oncologie), des événements accompagnés d'une réduction de la FEVG de > 10% par rapport à la valeur avant le début du traitement et/ou une insuffisance cardiaque congestive ont été constatés chez environ 22% des patients atteints de MBC présentant une FEVG initiale de 40-49%. Dans ces conditions, 1,6% des patients admissibles (32 sur 2187 patients) qui avaient commencé le traitement par Kadcyla présentait une FEVG initiale de 40-49%. La plupart de ces patients présentaient d'autres facteurs de risque cardiovasculaire. La décision de traiter les patients atteints de MBC présentant une FEVG faible par Kadcyla ne doit être prise qu'après une évaluation minutieuse du rapport-bénéfice/risque, et la fonction cardiaque de ces patients doit être étroitement surveillée.
Les directives spéciales sur l’ajustement posologique ou l’arrêt du traitement sont décrites au paragraphe «Posologie/Mode d’emploi: Ajustement posologique».
Hémorragies
Des cas d'événements hémorragiques sont survenus avec Kadcyla, notamment des hémorragies du système nerveux central, des voies respiratoires et du tractus gastro-intestinal, dont certains ont eu une issue fatale. Dans certains cas, les patients étaient en outre traités par des anticoagulants ou des antiplaquettaires ou présentaient une thrombocytopénie, tandis que dans d'autres cas, il n'existait aucun facteur de risque supplémentaire connu. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de ces médicaments et une surveillance plus étroite doit être envisagée si le médecin considère qu'une administration concomitante est nécessaire.
Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie ou une diminution du nombre de plaquettes sanguines ont été rapportées chez des patients ayant reçu Kadcyla dans le cadre d'études cliniques. La plupart de ces patients présentaient une thrombocytopénie de grade 1 ou 2 (≥50'000/mm³); la valeur la plus basse a été atteinte au 8e jour et les taux se sont généralement améliorés avant la dose suivante prévue avec retour à un grade 0 ou 1 (≥75'000/mm³). Dans les études cliniques, l'incidence et le degré de sévérité de la thrombocytopénie ont été plus élevés chez les patients d'origine asiatique.
Les patients présentant une thrombocytopénie (≤100'000/mm³) et les patients traités par des anticoagulants doivent être étroitement surveillés durant le traitement par Kadcyla. Il est recommandé de contrôler le nombre de plaquettes avant chaque administration de Kadcyla. Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients présentant un nombre de plaquettes ≤100'000/mm³ avant le début du traitement. Si la baisse du nombre de plaquettes sanguines est de grade 3 ou plus (<50'000/mm³), Kadcyla ne doit pas être administré avant que le taux de plaquettes soit ≥75'000/mm³ (grade 1). Se référer à ce sujet au paragraphe «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique».
Neurotoxicité
Une neuropathie périphérique, essentiellement de grade 1 et de type sensitive, a été rapportée au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla. Aucun patient présentant une neuropathie périphérique d'un grade ≥3 (NCI CTCAE) avant le début du traitement n'a participé aux études cliniques réalisées avec Kadcyla. Kadcyla doit être arrêté passagèrement chez les patients présentant une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4, jusqu'à la disparition des symptômes ou jusqu'à un retour à un grade ≤2. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes/symptômes d'une neurotoxicité.
Extravasation
Des réactions survenues secondairement à une extravasation ont été observées au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla. Ces réactions ont généralement été légères et se sont manifestées par un érythème, une sensibilité au toucher, une irritation cutanée, des douleurs ou une tuméfaction au site de perfusion. Ces réactions sont survenues le plus souvent dans les 24 heures après la perfusion. De très rares cas de lésions ou de nécroses épidermiques consécutives à une extravasation ont été observés après la mise sur le marché. Aucun traitement spécifique d’une extravasation de Kadcyla n’est actuellement connu. Le site de perfusion doit être étroitement surveillé pendant l’administration du produit afin de déceler toute éventuelle infiltration sous-cutanée.
Patients âgés
Les données étant insuffisantes, la sécurité et l'efficacité de Kadcyla ne peuvent pas être établies chez les patients âgés de 75 ans et plus.
Perturbation de la fertilité
Aucune étude consacrée à la fertilité sous trastuzumab emtansine n'a été entreprise. Toutefois, en se fondant sur les résultats des études de toxicité générale du trastuzumab emtansine menées chez l'animal et sur les effets pharmacologiques attendus du DM1 en tant qu'inhibiteur de microtubule, le trastuzumab emtansine pourrait affecter la fertilité chez l'être humain.
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel de réponse immunitaire à Kadcyla.
Une recherche d'anticorps anti-médicament (ADA) dirigés contre Kadcyla a été effectuée à différents moments sur un nombre total de 1'243 participants de sept études cliniques. Après avoir reçu le traitement par Kadcyla, 5,1% (63/1'243) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla lors de l'une ou de plusieurs des recherches d'anticorps post-dose. Dans les études de phase I/II, 6,4% (24/376) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla. Dans l'étude EMILIA (TDM4370g/BO21977), 5,2% (24/466) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla, dont 13 étaient positifs pour les anticorps neutralisants. Dans l'étude KATHERINE (BO27938), 3,7% (15/401) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla, dont 5 étaient également positifs pour les anticorps neutralisants. En raison de la faible incidence des ADA, aucune conclusion ne peut être tirée concernant les effets des anticorps contre Kadcyla au niveau de la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de Kadcyla.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».