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Information professionnelle sur Kadcyla®:

Roche Pharma (Schweiz) AG

Posologie/Mode d’emploi

Pour éviter toute erreur de médication, contrôler impérativement les étiquettes des flacons, afin de s'assurer que le médicament préparé et administré est bien Kadcyla (trastuzumab emtansine) et non le trastuzumab.
Le traitement par Kadcyla ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients cancéreux.
Les patients traités par Kadcyla doivent présenter un statut tumoral HER2 positif, défini par un score 3+ en immunohistochimie (IHC) ou par un rapport d'hybridation in situ (ISH) ou d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ≥2,0 déterminé par un test validé.
Kadcyla doit être reconstitué et dilué par un professionnel de la santé (voir «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation et l'élimination»). Le produit doit être administré en perfusion intraveineuse et non en bolus intraveineux.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
La dose recommandée de Kadcyla est de 3,6 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours).
La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 90 minutes après la première dose, à la recherche d'une fièvre, de frissons et d'autres réactions liées à la perfusion. Le site de perfusion doit être surveillé étroitement pendant l'administration du médicament afin de déceler toute éventuelle infiltration sous-cutanée (voir «Mises en garde et précautions: Extravasation»).
Si les perfusions précédentes ont été bien tolérées, les doses suivantes de Kadcyla peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes. Les patients devront de nouveau être surveillés pendant les perfusions et durant au moins les 30 minutes suivantes.
Le débit de perfusion de Kadcyla doit être ralenti ou la perfusion doit être interrompue si le patient développe des symptômes liés à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»). Kadcyla doit être arrêté en cas de survenue de réactions liées à la perfusion potentiellement fatales.
Durée du traitement
Les patients atteints de EBC doivent être traités sur un total de 14 cycles, pour autant qu'il n'y ait pas de récidive de la maladie ni de toxicité incontrôlable.
Les patients atteints de MBC doivent être traités jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité incontrôlable.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
La prise en charge des événements indésirables symptomatiques peut nécessiter l'interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Kadcyla, selon les directives données dans les tableaux 1 et 2. Une fois que la dose de Kadcyla a été réduite, elle ne doit plus être augmentée de nouveau.
Tableau 1: Plan de réduction de la dose

Plan de réduction de la dose	Palier de dose
Dose initiale	3,6 mg/kg
Première réduction de la dose	3 mg/kg
Deuxième réduction de la dose	2,4 mg/kg
Nécessité d'une autre réduction de la dose	Arrêter le traitement.

Tableau 2: Directives sur l'ajustement de la dose de Kadcyla

Directives sur l'ajustement posologique en cas d'EBC
Effet indésirable	Gravité	Ajustement du traitement
Taux d'alanine transaminase (ALT) élevé	Grade 2 ou 3 (> 3,0 à ≤20× LSN le jour du traitement prévu)	Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que le taux d'ALT se soit amélioré au grade ≤1, puis réduire la dose d'un palier.
Taux d'alanine transaminase (ALT) élevé	Grade 4 (> 20× LSN à n'importe quel moment)	Arrêter Kadcyla.
Taux d'aspartate transaminase (AST) élevé	Grade 2 (> 3,0 à ≤5× LSN le jour du traitement prévu)	Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que le taux d'AST se soit amélioré au grade ≤1, puis poursuivre le traitement au même palier de dose.
	Grade 3 (> 5 à ≤20× LSN le jour du traitement prévu)	Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que le taux d'AST se soit amélioré au grade ≤1, puis réduire la dose d'un palier.
	Grade 4 (> 20× LSN à n'importe quel moment)	Arrêter Kadcyla.
Hyperbilirubinémie	TBILI > 1,0 à ≤2,0× LSN le jour du traitement prévu	Ne pas appliquer Kadcyla avant que la bilirubine totale ne se soit améliorée à ≤1,0× LSN, puis réduire la dose d'un palier.
Hyperbilirubinémie	TBILI > 2× LSN à n'importe quel moment	Arrêter Kadcyla.
Hyperplasie nodulaire régénérative (HNR)	Tous les grades	Arrêter définitivement Kadcyla.
Thrombocytopénie	Grade 2 ou 3 le jour du traitement prévu (25'000 à < 75'000/mm3)	Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3). Poursuivre ensuite le traitement au même palier de dose. Si un patient a besoin de deux pauses de traitement en raison d'une thrombocytopénie, une réduction de la dose d'un palier doit être envisagée.
Thrombocytopénie	Grade 4 en tout temps < 25'000/mm3	Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3), puis réduire la dose d'un palier.
Dysfonction ventriculaire gauche	FEVG < 45%	Ne pas appliquer Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. S'il se confirme que la FEVG est < 45%, arrêter Kadcyla.
	FEVG de 45% à < 50% et baisse de ≥10 points de % par rapport à la valeur initiale*	Ne pas appliquer Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. Si la FEVG reste à < 50% et ne s'améliore pas à < 10 points de % par rapport à la valeur initiale, arrêter Kadcyla.
	FEVG de 45% à < 50% et baisse de < 10 points de % par rapport à la valeur initiale*	Poursuivre le traitement par Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines.
	FEVG ≥50%	Poursuivre le traitement par Kadcyla.
Insuffisance cardiaque	CHF symptomatique, dysfonction ventriculaire gauche de grade 3 ou 4, ou insuffisance cardiaque de grade 3 ou 4, ou insuffisance cardiaque de grade 2 avec une FEVG < 45%	Arrêter Kadcyla.
Neuropathie périphérique	Grade 3 ou 4	N'appliquer Kadcyla que lorsqu'une amélioration jusqu'au grade ≤2 s'est produite.
Toxicité pulmonaire	Pneumopathie interstitielle (ILD) ou pneumopathie inflammatoire	Arrêter définitivement Kadcyla.
Pneumonie d'irradiation	Grade 2	Arrêter Kadcyla si la pneumonie n'est pas réversible sous traitement standard.
Pneumonie d'irradiation	Grade 3 ou 4	Arrêter Kadcyla.
Ajustement posologique chez les patients atteints de MBC
Effet indésirable	Gravité	Ajustement du traitement
Taux de transaminases (AST/ALT) élevés	Grade 2 (2,5 à ≤5× LSN)	Poursuivre le traitement au même palier de dose.
	Grade 3 (> 5 à ≤20× LSN)	Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que les taux d'AST/ALT se soient améliorés au grade ≤2, puis réduire la dose d'un palier.
	Grade 4 (> 20× LSN)	Arrêter Kadcyla.
Hyperbilirubinémie	Grade 2 (1,5 à ≤3× LSN)	Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la bilirubine totale se soit améliorée au grade ≤1, puis poursuivre le traitement au même palier de dose.
	Grade 3 (3 à ≤10× LSN)	Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la bilirubine totale se soit améliorée au grade ≤1, puis réduire la dose d'un palier.
	Grade 4 (> 10× LSN)	Arrêter Kadcyla.
Hépatotoxicité induite par les médicaments (DILI)	Transaminases sériques > 3× LSN et simultanément bilirubine totale > 2× LSN	Arrêter définitivement Kadcyla, en l'absence d'autre cause probable d'augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine, p.ex. métastases hépatiques ou médications concomitantes.
Hyperplasie nodulaire régénérative (HNR)	Tous les grades	Arrêter définitivement Kadcyla.
Thrombocytopénie	Grade 3 (25'000 à 50'000/mm3)	Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3), puis poursuivre le traitement au même palier de dose.
Thrombocytopénie	Grade 4 (< 25'000/mm3)	Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3), puis réduire la dose d'un palier.
Dysfonction systolique ventriculaire gauche	CHF symptomatique	Arrêter Kadcyla.
	FEVG < 40%	Ne pas appliquer Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. S'il se confirme que la FEVG est < 40%, arrêter Kadcyla.
	FEVG de 40% à < 45% et baisse de ≥10 points de % par rapport à la valeur initiale	Ne pas appliquer Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée de ≥10 points de % par rapport à la valeur initiale, arrêter Kadcyla.
	FEVG de 40% à ≤45% et baisse de < 10 points de % par rapport à la valeur initiale	Poursuivre le traitement par Kadcyla. Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines.
	FEVG > 45%	Poursuivre le traitement par Kadcyla.
Toxicité pulmonaire	Pneumopathie interstitielle (ILD) ou pneumopathie inflammatoire	Arrêter définitivement Kadcyla.
Neuropathie périphérique	Grade 3 ou 4	N'appliquer Kadcyla que lorsqu'une amélioration jusqu'au grade ≤2 s'est produite.

ALT = alanine transaminase; AST = aspartate transaminase; CHF = congestive heart failure (insuffisance cardiaque congestive); DILI = drug-induced liver injury (hépatotoxicité induite par les médicaments); FEVG = fraction d'éjection ventriculaire gauche; DSVG = dysfonction systolique ventriculaire gauche; TBILI = bilirubine totale; LSN = limite supérieure de la normale.
* Avant le début du traitement par Kadcyla.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. En raison de l'hépatotoxicité connue, observée lors de l'administration de Kadcyla, la prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions: Généralités, Hépatotoxicité»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose initiale de Kadcyla n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). Les données étant incomplètes, il n'est pas possible de déterminer la nécessité éventuelle d'un ajustement de la dose chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose de Kadcyla n'est nécessaire chez les patients du groupe d'âge ≥65 ans.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été menée concernant la sécurité et l'efficacité de Kadcyla chez les enfants et les adolescents (< 18 ans).
Prise retardée
Si une dose prévue de Kadcyla est oubliée, celle-ci doit être administrée aussitôt que possible; il ne faut pas attendre le prochain cycle prévu. Le plan de traitement doit être ajusté de manière à respecter un intervalle de trois semaines entre les doses. La perfusion peut être administrée au débit toléré en dernier par le patient.

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