Propriétés/Effets

Code ATC
C02KX05
Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
Lorsque le NO (monoxyde d'azote) se lie à l'enzyme sGC (guanylate cyclase soluble), la sGC catalyse la synthèse du messager secondaire GMPc (guanosine monophosphate cyclique). La GMPc joue un rôle majeur dans des processus influençant le tonus vasculaire et ayant une importance pour la prolifération, le développement d'une fibrose et les réactions inflammatoires.
L'HTP est associée à un dysfonctionnement de l'endothélium, à une réduction de la synthèse de NO et à une stimulation insuffisante de la voie de signalisation NO-sGC-GMPc.
Le riociguat présente un double mode d'action. Il renforce d'une part les effets du NO sur la sGC et il stimule d'autre part directement la sGC (indépendamment du NO) par l'intermédiaire d'un autre site de liaison. Ainsi, le riociguat rétablit la voie de signalisation NO-sGC-GMPc et permet une formation accrue de GMPc.
Efficacité clinique
Études cliniques
HTP-TEC
Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (CHEST-1) a inclus des patients adultes atteints d'HTP-TEC qui étaient inopérables (d'après l'évaluation par un comité indépendant) ou chez lesquels la maladie persistait ou récidivait après une endartériectomie pulmonaire (EAP).
La population de patients était composée d'hommes et de femmes de 18 à 80 ans. La proportion de patients avec une HTP-TEC inopérable était de 72%, celle des patients avec une HTP-TEC persistante ou récidivante après une EAP était de 28%.
La majorité des patients avait été considérée comme appartenant à la classe fonctionnelle II (31%) ou III (64%) d'après la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). La distance parcourue dans le cadre de l'épreuve de marche de six minutes (6-minute walking distance, 6MWD) était de 347 m en moyenne au début de l'étude.
261 patients ont été traités et inclus dans l'analyse de sécurité dans le cadre de l'étude CHEST-1. Ils ont été assignés par randomisation à l'un ou à l'autre de deux groupes de traitement: un groupe a reçu du riociguat en monothérapie avec augmentation initiale individualisée de la dose de sorte à atteindre entre 0.5 et 2.5 mg trois fois par jour (n = 173), tandis que l'autre groupe a reçu un placebo (n = 88). Pendant la phase de 8 semaines d'ajustement initial de la posologie, la dose de riociguat a été adaptée toutes les deux semaines en fonction de la pression systolique et de la présence de signes ou de symptômes d'hypotension chez le patient. À la fin de l'étude, 77% des patients recevaient la dose de 2.5 mg 3× par jour et 12% recevaient la dose de 2.0 mg 3× par jour, 6% recevaient la dose de 1.5 mg 3× par jour, 4% recevaient la dose de 1.0 mg 3× par jour et 1% recevaient la dose de 0.5 mg 3× par jour
Critère primaire:
Le critère primaire était défini comme la différence entre le traitement actif et le placebo en ce qui concerne la variation de la 6MWD au bout de 16 semaines par rapport à la distance initiale.
À 16 semaines (n = 261), l'augmentation de la 6MWD sous riociguat était de 46 m par rapport au placebo (intervalle de confiance [IC] à 95%: 25 m à 67 m; p<0.0001). L'augmentation de la 6MWD était observable dans les deux sous-groupes examinés. L'augmentation de la 6MWD était de 54 m (IC à 95%: 29 m à 79 m) chez les patients inopérables (n = 189) et de 27 m (IC à 95%: -10 m à 63 m) chez les patients avec une HTP-TEC récidivante ou persistante post-EAP (n = 72).
Traitement au long cours
Une étude de suivi en ouvert (CHEST-2) comprenait 237 patients adultes qui avaient déjà participé à l'étude CHEST-1. Dans l'étude CHEST-2, tous les patients ont reçu une dose individuelle de riociguat allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. Au total, 221 (93,2%) patients étaient traités pendant environ 1 an (au moins 48 semaines), 205 (86,5%) patients pendant environ 2 ans (au moins 96 semaines) et 142 (59,9%) patients pendant environ 3 ans (au moins 144 semaines). L'exposition au traitement était de 834 personnes-années au total.
La modification moyenne du test de marche en 6 minutes (TM6M) entre la valeur initiale et la semaine 12 (dernière observation jusqu'à la semaine 12) dans CHEST-2 (participation à l'étude de 28 semaines dans CHEST-1 et CHEST-2) s'élevait à 57 m dans le groupe riociguat 1,0-2,5 mg antérieur et à 43 m dans le groupe placebo antérieur. L'amélioration du TM6M s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude dans CHEST-2. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale pour la population totale (N=237) s'élevait à 53 m au bout de 12 mois (n=208), 48 m au bout de 24 mois (n=182) et 49 m au bout de 36 mois (n=117).
La probabilité de survie s'élevait à 97% au bout de 1 an, 93% au bout de 2 ans et 89% au bout de 3 ans. La survie chez les patients avec classe fonctionnelle II selon la classification de l'OMS au début de l'étude s'élevait au bout de 1 an, 2 ans, resp. 3 ans à 97%, 94%, resp. 90% et chez les patients avec classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS au début de l'étude à 97%, 93%, resp. 88%.
HTAP
Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (PATENT-1) a inclus des patients adultes atteints d'HTAP. Les patients étaient soit naïfs de tout traitement (50%), soit traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (44%) ou par un analogue de la prostacycline (inhalé, oral ou sous-cutané; 6%).
La population de patients était composée d'hommes et de femmes de 18 à 80 ans et présentaient un diagnostic d'HTAP idiopathique (61%) ou héritable (2%), d'HTAP associée (à une connectivite (25%); à une affection cardiaque congénitale (8%); avec haute pression de la veine porte (3%)) et d'HTAP associée à un abus d'anorectica ou d'amphétamine (1%).
La majorité des patients avait été considérée comme appartenant à la classe fonctionnelle III (54%) ou II (42%) d'après la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). La 6MWD était de 363 m en moyenne au début de l'étude.
443 patients ont été traités et inclus dans l'analyse de sécurité dans le cadre de l'étude PATENT-1. Ils ont été assignés par randomisation à l'un de trois groupes de traitement: un groupe a reçu du riociguat en monothérapie avec augmentation initiale individualisée de la dose de sorte à atteindre entre 0.5 et 2.5 mg trois fois par jour (n = 254, désigné groupe de riociguat comme suit), l'autre groupe a reçu un placebo (n = 126), tandis que le troisième groupe a reçu une adaptation posologique de riociguat plafonnée (APP) à un maximum de 1.5 mg trois fois par jour (correspondant à un groupe exploratoire de la dose sans analyse statistique réalisée; n = 63). Pendant la phase de 8 semaines d'ajustement initial de la posologie, la dose de riociguat a été adaptée toutes les deux semaines en fonction de la pression systolique et de la présence de signes ou de symptômes d'hypotension chez le patient. La phase adaptation posologique était terminée lorsque la dose individualisée était atteinte. L'efficacité a été démontrée chez des patients sous riociguat tant en monothérapie qu'en association avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline ou des prostanoides.
Critère primaire:
Le critère primaire était défini comme la différence entre le traitement actif et le placebo en ce qui concerne la variation de la 6MWD au bout de 12 semaines par rapport à la distance initiale.
À 12 semaines (n = 254), l'augmentation de la 6MWD sous riociguat était de 36 m par rapport au placebo (intervalle de confiance [IC] à 95%: 20 m à 52 m; p<0.0001). L'augmentation de la 6MWD était observable dans tous les sous-groupes examinés et traités avec riociguat. L'augmentation était de 38 m (IC à 95%: 14 m à 62 m) chez les patients naïfs de tout traitement (n = 189) et de 36 m (IC à 95%: 15 m à 56 m) chez les patients traités préalablement (n = 191). L'analyse des sous-groupes a révélé un effet-traitement de 26 m (IC à 95%: 5 m à 46 m) chez les patients traités préalablement par antagonistes des récepteurs de l'endothéline (n = 167) et de 101 m (IC à 95%: 27 m à 176 m) chez les patients traités préalablement par des analogues de la prostacycline (n = 27).
Traitement au long cours
Une étude de suivi en ouvert (PATENT-2) comprenait 396 patients adultes qui avaient participé à l'étude PATENT-1 jusqu'à une certaine date définie. Dans l'étude PATENT-2, tous les patients ont reçu une dose de riociguat individuelle allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. Au total, l'exposition au traitement était d'environ 1 an (au moins 48 semaines) pour 90% des patients, de 2 ans (au moins 96 semaines) pour 85% des patients et de 3 ans (au moins 144 semaines) pour 70% des patients. L'exposition au traitement était de 1491 personnes-années au total.
La modification moyenne du TM6M entre la valeur initiale et la semaine 12 (dernière observation jusqu'à la semaine 12) dans l'étude PATENT-2 (participation à l'étude d'une durée de 24 semaines dans l'étude PATENT-1 et l'étude PATENT-2) s'élevait à 52 m dans le groupe riociguat 1,0-2,5 mg antérieur (IDT), à 45 m dans le groupe placebo antérieur et à 52 m dans le groupe riociguat 1,0-1,5 mg antérieur (CT). L'amélioration du TM6M s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude dans PATENT-2. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale pour la population totale (N=396) s'élevait à 50 m au bout de 12 mois (n=347), 46 m au bout de 24 mois (n=311) et 46 m au bout de 36 mois (n=238).
La probabilité de survie s'élevait à 97% au bout de 1 an, 93% au bout de 2 ans et 88% au bout de 3 ans. La survie chez les patients de la classe fonctionnelle II selon la classification de l'OMS au début de l'étude s'élevait au bout de 1 an, 2 ans, resp. 3 ans à 98%, 96%, resp. 93% et chez les patients avec classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS au début de l'étude à 96%, 91%, resp. 84%.
Études chez les enfants et les adolescents atteints d'hypertension artérielle pulmonaire
PATENT-CHILD
La sécurité et la tolérance du riociguat administré trois fois par jour pendant 24 semaines ont été évaluées dans le cadre d'une étude non contrôlée en ouvert chez 24 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans (âge médian de 9,5 ans) présentant une HTAP. Seuls des patients recevant des doses stables d'ARE (n = 15, 62,5 %) ou d'ARE + analogue de la prostacycline (n = 9, 37,5 %) ont été inclus. Ils ont poursuivi leur traitement de l'HTAP pendant l'étude. Le principal critère exploratoire d'efficacité était la capacité à l'effort (TDM6).
Les étiologies de l'hypertension pulmonaire étaients réparties en HTAP idiopathique (n = 18, 75,0 %), HTAP congénitale persistante malgré la fermeture du shunt (n = 4 , 16,7 %), HTAP héréditaire (n = 1, 4,2 %) et hypertension artérielle pulmonaire associée à des anomalies du développement (n = 1, 4,2 %). Deux groupes d'âge distincts ont été inclus (≥6 à <12 ans [n = 6] et ≥12 à <18 ans [n = 18]).
Au début de l'étude, la majorité des patients était en classe fonctionnelle OMS II (n = 18, 75 %), un patient (4,2 %) était en classe fonctionnelle OMS I et cinq patients (20,8 %) étaient en classe fonctionnelle OMS III. La distance moyenne parcourue au TDM6 au début de l'étude était de 442,12 m (ET 109,67, n = 23).
21 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines et 3 patients ont quitté précocement l'étude en raison d'événements indésirables.
Les patients pour lesquels des évaluations étaient disponibles au début de l'étude et à la semaine 24 présentaient les résutlats suivants:
·l'évolution moyenne de la distance parcourue au TDM6 par rapport à la valeur initiale était de +23,01 m (ET: 68,8) (n = 19).
·la classe fonctionnelle OMS est restée stable par rapport à la valeur initiale (n = 21).
·la variation médiane du taux de NT-proBNP était de -12,05 pg/ml (n = 14).
Deux patients ont été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque droite.
Traitement au long cours des patients pédiatriques atteints d'HTAP
Des données à long terme ont été générées sur la base des 21 patients ayant terminé les 24 premières semaines de traitement de l'étude PATENT-CHILD. La phase d'extension au long cours (LTE) n'est pas encore terminée et les données du traitement de 24 mois sont décrites. Tous les patients ont continué à recevoir le riociguat en association avec un ARE ou un ARE + un APC. La durée d'exposition globale moyenne au traitement par le riociguat était de 109,79 ± 80,38 semaines (jusqu'à 311,9 semaines); 37,5 % des patients (n = 9) ont été traités pendant au moins 104 semaines et 8,3 % des patients (n = 2) pendant au moins 208 semaines.
Pendant la LTE, le TDM6 se maintenait en moyenne à plus de 400 m. Les variations moyennes observées par rapport à la valeur initiale étaient de +5,86 mètres (ET 44,56, n = 16) au bout de 6 mois, -3,43 (ET 74,77, n = 12) au bout de 12 mois, +28,98 (ET 66,71, n = 9) au bout de 18 mois et -11,80 (ET 35,40, n = 4) au bout de 24 mois. Des visites ultérieures comprenaient les données de seulement 4 patients ou moins et ne sont par conséquent pas prises en compte ici.
Chez la majorité des patients en classe fonctionnelle OMS II, la classe fonctionnelle est restée stable entre le début de l'étude et le 24e mois. Une détérioration clinique a été observée chez 8 patients (33,3 %) au total durant la phase principale. Une hospitalisation pour insuffisance cardiaque droite a été rapportée chez 5 patients (20,8 %). Aucun décès n'est survenu pendant la période d'observation.
Sécurité à long terme chez les patients atteints d'HTAP et d'HTP-TEC
L'étude de sécurité EXPERT réalisée après l'autorisation était une étude de cohorte non interventionnelle, internationale, multicentrique, prospective, non contrôlée à laquelle 1282 patients traités par le riociguat atteints d'HTP-TEC (n = 956) et d'HTAP (n = 326) ont participé afin de continuer à évaluer la sécurité à long terme du médicament dans la pratique. L'exposition totale au médicament était de 1898 personnes-années. Pour 794/1282 patients (61,9%), une période d'observation d'au moins 21 mois a été indiquée.
Les résultats de l'étude EXPERT concordent avec le profil de sécurité du riociguat établi dans des études cliniques antérieures portant sur l'HTAP et l'HPT-TEC.
Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP-PII)
Une étude multicentrique de phase II, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (RISE-IIP), destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité du riociguat chez des patients atteints d'hypertension pulmonaire symptomatique associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP-PII) a été interrompue prématurément en raison d'un risque accru de décès ainsi que d'un risque accru de survenue d'effets secondaires sévères chez les patients traités par riociguat ainsi qu'en raison d'un maque d'efficacité. Pendant la phase principale de l'étude, un nombre plus élevé de patients qui prenaient du riociguat (11% vs 4%) sont décédés, resp. présentaient des événements indésirables sévères (37% vs 23%). Pendant la phase au long cours, un nombre plus élevé de patients qui étaient passés du groupe placebo au riociguat (21%) sont décédés que dans le groupe de patients qui ont poursuivi l'étude avec le riociguat (3%).
Les patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP-PII) ne doivent pas être traités par le riociguat (voir «Contre-indications»).