Interactions

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte. Par conséquent, l'ampleur de ces interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les données obtenues chez l'adulte concernant les interactions et les mises en garde figurant dans la rubrique «Mises en garde et précautions» doivent être prises en considération lors de l'utilisation dans la population pédiatrique.
Interactions pharmacodynamiques
Dérivés nitrés
Les comprimés Adempas (2.5 mg) ont renforcé les effets antihypertenseurs de la nitroglycérine sublinguale (0.4 mg) prise 4 et 8 heures après les comprimés Adempas. L'utilisation concomitante d'Adempas et d'un dérivé nitré ou d'un donneur de monoxyde d'azote (p.ex. nitrite d'amyle) sous une forme quelconque est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase
Des effets additifs dans le sens d'une baisse de la tension artérielle systémique ont été observés dans les études précliniques sur l'animal lors d'une association du riociguat avec le sildénafil ou le vardénafil. Des effets plus qu'additifs sur la tension artérielle systémique ont été observés dans certains cas avec des doses élevées.
L'administration concomitante d'Adempas et d'un inhibiteur spécifique (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 ou d'un inhibiteur non spécifique (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase est contre-indiquée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
RESPITE était une étude non contrôlée, d'une durée de 24 semaines, visant à examiner le passage d'inhibiteurs de la PDE5 au riociguat chez 61 patients adultes atteints de HTAP qui étaient stabilisés par les inhibiteurs de la PDE5. Tous les patients appartenaient à la classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS et 82% recevaient un traitement de fond par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE).
Pour le passage des inhibiteurs de la PDE5 au riociguat, la période exempte de traitement médiane s'élevait à 1 jour pour le sildénafil et à 3 jours pour le tadalafil. Dans l'ensemble, le profil de sécurité observé dans l'étude était comparable à celui observé dans les études pivotales; aucun événement indésirable sévère n'a été rapporté pendant le passage à l'autre médicament. Chez 6 patients (10%), au moins un événement avec détérioration de l'état clinique a été observé, y compris deux décès qui n'étaient pas liés à la médication à l'étude. Les modifications par rapport à la valeur initiale indiquaient des effets positifs chez les patients sélectionnés, p.ex. amélioration du TM6M (+31 m), de la concentration de la fraction N terminale de la prohormone du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) (–347 pg/ml) ainsi que des classes fonctionnelles I/II/III/IV selon la classification de l'OMS , % (2/52/46/0) et de l'index cardiaque (+0,3 l/min/m2).
Stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (sGC)
L'utilisation concomitante d'Adempas et d'autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Warfarine/phenprocoumone
L'utilisation concomitante d'Adempas et de la warfarine (non homologuée en Suisse) n'a eu aucune influence sur le temps de prothrombine induit par l'anticoagulant. De même, on ne s'attend pas à une modification du temps de prothrombine lors d'une association d'Adempas avec d'autres dérivés coumariniques (p.ex. phenprocoumone).
On a démontré l'absence d'interactions pharmacocinétiques mutuelles in vivo entre le riociguat et la warfarine, un substrat du CYP2C9.
L'utilisation d'Adempas en même temps que des anticoagulants entraîne un risque accru d'hémorragies (voir «Mises en garde et précautions»).
Acide acétylsalicylique
Les données précliniques montrent une inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro et un allongement du temps de saignement in vivo (voir «Données précliniques»). Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques chez des adultes, Adempas n'a ni prolongé le temps de saignement sous acide acétylsalicylique, ni influencé l'agrégation plaquettaire.
L'utilisation d'Adempas en même temps qu'un antiagrégant plaquettaire entraîne un risque accru d'hémorragies (voir «Mises en garde et précautions»).
Aliments
Aucune interaction cliniquement significative avec des aliments n'a été observée (voir «Pharmacocinétique»).
Interactions pharmacocinétiques
Effets d'autres substances sur le riociguat
Le riociguat est essentiellement éliminé par dégradation oxydative opérée par différentes enzymes du cytochrome P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), par excrétion directe de la substance inchangée dans la bile et les selles et par élimination rénale de la substance inchangée par filtration glomérulaire. D'après des études in vitro, le riociguat est un substrat des protéines transmembranaires de transport P-gp/BCRP. Les inducteurs et les inhibiteurs de ces enzymes ou transporteurs peuvent influencer l'exposition au riociguat.
Acide acétylsalicylique
Lors d'une administration concomitante d'Adempas et de 500 mg d'acide acétylsalicylique (AAS), la fraction libre de riociguat a augmenté de 19% au niveau de la concentration maximale et la Cmax a baissé de 15%. L'exposition totale au riociguat n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante (ratio de l'AUC 96.37%, intervalle de confiance 86.79 à 107.01).
Utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A
Le bosentan, décrit comme un inducteur modérément puissant du CYP3A, a provoqué une réduction de 27% de la concentration plasmatique de riociguat à l'état stationnaire chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), sans influence sur l'efficacité de la combinaison.
Chez les fumeurs, le tabagisme provoque – probablement via une induction des enzymes importantes pour la dégradation du riociguat – une réduction de 50 à 60% de l'exposition au riociguat par rapport aux non-fumeurs.
Lors d'une utilisation concomitante de riociguat et d'inducteurs puissants du CYP (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis), on doit également s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de riociguat.
Utilisation chez les fumeurs
L'exposition au riociguat est réduite de 50 à 60% chez les fumeurs de cigarettes (voir «Pharmacocinétique»). On recommandera par conséquent aux patients d'arrêter de fumer (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Utilisation concomitante d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP
Antifongiques
Le kétoconazole, considéré comme un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp), s'est avéré être in vitro un «multi-pathway-inhibitor» des enzymes du CYP et de la P-gp/BCRP (protéine de résistance du cancer du sein), avec un impact sur le métabolisme et l'élimination du riociguat (voir «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de riociguat et de 400 mg de kétoconazole une fois par jour a provoqué une augmentation de 150% (au maximum jusqu'à 370%) de l'AUC moyenne du riociguat ainsi qu'une augmentation de 46% de la Cmax moyenne du riociguat. La demi-vie terminale s'est allongée, passant de 7.3 h à 9.2 h et la clairance corporelle totale a diminué, passant de 6.1 à 2.4 litres par heure.
Lorsque le traitement par Adempas est initié chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP (p.ex. kétoconazole ou itraconazol), il convient d'envisager une dose initiale de 0.5 mg de riociguat trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas, l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération.
Traitement antirétroviral hautement actif (HAART)
In vitro, l'abacavir, la rilpivirine, l'éfavirenz, le ritonavir, le cobicistat et l'elvitégravir ont inhibé le CYP1A1 et le métabolisme du riociguat à un degré qui suit l'ordre indiqué, l'abacavir représentant l'inhibiteur le plus puissant. Le cobicistat, le ritonavir, l'atazanavir et le darunavir sont également répertoriés comme inhibiteurs du CYP3A. Le ritonavir s'est en outre révélé inhiber la P-gp.
L'incidence d'un HAART (y compris de différentes associations d'abacavir, d'atazanavir, de cobicistat, de darunavir, de dolutégravir, d'éfavirenz, d'elvitégravir, d'emtricitabine, de lamivudine, de rilpivirine, de ritonavir et de ténofovir) sur l'exposition au riociguat a été étudiée dans le cadre d'une étude sur les interactions pharmacocinétiques ciblant des patients porteurs du VIH. L'administration concomitante de riociguat et d'un traitement HAART a entraîné une augmentation de l'AUC moyenne du riociguat allant jusqu'à 160% et de la Cmax moyenne d'environ 30%. Le profil de sécurité chez les patients porteurs du VIH qui prenaient une seule dose de 0.5 mg de riociguat avec différentes associations de substances traitant les infections liées au VIH dans le cadre d'un HAART était généralement comparable au profil dans d'autres populations de patients.
Lorsque le traitement par Adempas est initié chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP (p.ex. dans le cadre d'un HAART), il convient d'envisager une dose initiale de 0.5 mg de riociguat trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas supérieures ou égales à 1.0 mg et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas, l'initiation d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération.
Utilisation concomitante d'autres inhibiteurs du CYP et de la P-gp/BRCP
Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de la P-gp/BCRP tels que l'immunosuppresseur ciclosporine A doivent être utilisés avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
Parmi les isoformes recombinantes du CYP qui ont été examinées in vitro, le CYP1A1 a été le catalyseur le plus puissant pour former le métabolite principal du riociguat. Il est apparu que les inhibiteurs de tyrosine kinase étaient la classe de médicaments ayant les effets inhibiteurs les plus puissants sur le CYP1A. L'erlotinib et le géfitinib ont été les inhibiteurs les plus puissants in vitro. On doit s'attendre à ce que les interactions reposant sur une inhibition du CYP1A1 (voir «Pharmacocinétique») provoquent une augmentation de l'exposition au riociguat, en particulier chez les fumeurs. L'utilisation concomitante de riociguat et d'inhibiteurs puissants du CYP1A1 n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation concomitante de riociguat et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), considérée comme un inhibiteur puissant et sélectif du CYP3A4 et comme un inhibiteur faible à modérément puissant de la P-gp, a provoqué une augmentation modérée de 41% de l'AUC moyenne du riociguat sans modification significative de la Cmax.
Chez les patients présentant une hypertension pulmonaire, l'administration concomitante d'Adempas et d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine) n'a pas influencé le profil de sécurité.
Utilisation concomitante de médicaments qui élèvent le pH dans l'estomac
La solubilité du riociguat est plus faible à pH neutre qu'en milieu acide. La prise concomitante avec des médicaments entraînant une élévation du pH dans les voies gastro-intestinales supérieures peut réduire la biodisponibilité orale.
L'administration préalable ou concomitante de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole (40 mg une fois par jour) a réduit l'AUC moyenne du riociguat de 26% et la Cmax de 35%.
Chez les patients présentant une hypertension pulmonaire, l'administration concomitante d'Adempas et de médicaments faisant augmenter le pH intragastrique (p.ex. oméprazole) n'a pas influencé le profil de sécurité.
La prise concomitante avec l'antiacide hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium a réduit l'AUC moyenne du riociguat de 34% et la Cmax moyenne de 56% (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un délai d'au moins 1 heure après la prise d'Adempas doit être respecté avant la prise d'antiacides.
Effets du riociguat sur d'autres substances
Dans les études in vitro, les concentrations de riociguat et de son métabolite principal correspondant aux concentrations plasmatiques thérapeutiques n'exercent pas d'effets inhibiteurs ou inducteurs sur les isoformes importantes du CYP (y compris CYP3A4) ou les protéines de transport (p.ex. P-gp/BCRP).
Les effets inhibiteurs ont été testés in vitro sur les isoformes suivantes du cytochrome (CYP): CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2 et 3A4. Les effets inducteurs ont été testés sur les isoformes CYP1A2, 2B6, 2C19 et 3A4. Les effets inhibiteurs sur les protéines de transport ont été testés in vitro sur les transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, MRP2 et BSEP. Au regard des interactions, seulement l'inhibition de MRP3/4 à 1 μM pourrait être éventuellement importante.
Il a été démontré qu'aucune interaction pharmacocinétique mutuelle n'a lieu in vivo entre le riociguat et le midazolam, un substrat typique du CYP3A4.
Les patientes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement par Adempas (voir «Contre-indications»). Au cours d'une étude chez des volontaires sains, il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des contraceptifs oraux combinés contenant du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors de l'administration concomitante de riociguat (2,5 mg trois fois par jour).
Le riociguat et son métabolite principal se sont révélés in vitro des inhibiteurs puissants du CYP1A1. Les interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec des médicaments co-administrés qui sont éliminés en grande partie par des processus de biotransformation impliquant la voie du CYP1A1 (p.ex. erlotinib, granisétron) n'ont pas été étudiées cliniquement et ne peuvent donc pas être exclues.