Pharmacocinétique

Absorption
Adultes
La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94%). Le riociguat est rapidement absorbé; sa concentration maximale (Cmax) est atteinte au bout de 1 à 1.5 heure après la prise du comprimé.
La prise du riociguat avec un repas n'a pas influencé l'AUC, tandis que la Cmax était légèrement réduite (réduction de 35%). Cet écart n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Le riociguat peut donc être pris avec les repas ou en dehors de ceux-ci.
La biodisponibilité (AUC et Cmax) d'un comprimé d'Adempas écrasé et mélangé à de la compote de pomme ou à de l'eau avant d'être pris par voie orale est comparable à celle d'un comprimé avalé entier (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Population pédiatrique
Les enfants et les adolescents ont reçu le riociguat en comprimé avec ou sans prise d'aliments. La modélisation pharmacocinétique de population a montré que le riociguat est rapidement résorbé chez les enfants et les adolescents, comme chez les adultes, après administration par voie orale.
Pharmacocinétique du riociguat chez l'adulte sain (pour une dose de 2.5 mg)
La valeur moyenne (médiane) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de riociguat chez l'adulte sain est de 81.1 µg/l [fourchette (min–max) de 31.4 à 129] après l'administration d'une dose unique et de 119 µg/l [43.6 à 189] après l'administration de doses multiples de 2.5 mg trois fois par jour. L'exposition totale (AUC) au riociguat est de 407 [112 à 520] mg*h/l après administration d'une dose unique et de 490 [151 à 1212] mg*h/l après administration de doses multiples. La concentration de riociguat à la fin d'un intervalle de prise (Ctrough) est de 33.5 [3.56 à 69.5] µg/l après l'administration d'une dose unique et de 43.0 [4.96 à 177] µg/l après l'administration de doses multiples. Le riociguat a une demi-vie de 6.22 [2.16 à 43.5] h chez l'adulte sain.
Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, l'exposition au riociguat est plus élevée et sa demi-vie est plus longue que chez les adultes sains. Ceci est dû à un âge plus avancé, à une insuffisance rénale, à une plus faible clairance hépatobiliaire et aux modifications pathologiques imputables à leur maladie de base (p.ex. plus faible débit cardiaque, shunts hépatiques, etc.).
Pharmacocinétique du riociguat chez les patients présentant une hypertension pulmonaire (pour une dose de 2.5 mg)
La valeur moyenne (médiane) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de riociguat chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire est de 120 µg/l [fourchette (min–max) de 74.7 à 172] après l'administration d'une dose unique et de 210 µg/l [78.1 à 439] après l'administration de doses multiples de 2.5 mg trois fois par jour. L'exposition totale (AUC) au riociguat est de 1457 [598 à 3121] mg*h/l après administration d'une dose unique et de 1486 [419 à 3314] mg*h/l après administration de doses multiples. La concentration de riociguat à la fin d'un intervalle de prise (Ctrough) est de 75.2 [40.3 à 110] µg/l après l'administration d'une dose unique et de 156 [16.2 à 384] µg/l après l'administration de doses multiples. Le riociguat a une demi-vie de 12.9 [1.97 à 30.5] h chez les patients présentant une hypertension pulmonaire.
Distribution
Adultes
Chez l'adulte, la liaison aux protéines humaines est élevée, d'environ 95 %. Les composantes principalement impliquées sont l'albumine sérique et l'α1-glycoprotéine acide.
Le volume de distribution est modérément élevé, d'environ 30 litres à l'état stationnaire.
Population pédiatrique
Aucune donnée spécifique aux enfants et adolescents n'est disponible concernant la liaison du riociguat aux protéines plasmatiques. Après administration du riociguat par voie orale chez des enfants et adolescents (âgés de 6 à <18 ans), le volume de distribution à l'état d'équilibre estimé par modélisation pharmacocinétique de population est de 26 litres en moyenne.
Métabolisme
Adultes
La voie principale de métabolisation du riociguat est la N-déméthylation, catalysée par les CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 et CYP2J2. Il en résulte la formation du métabolite actif principal M1 dans la circulation sanguine (activité pharmacologique: 1/10 à 1/3 de celle du riociguat). Ce métabolite est ensuite dégradé en un N-glucuronide pharmacologiquement inactif (M4). On trouve aussi en plus faibles quantités un métabolite M3 formé par N-débenzylation du riociguat.
Le CYP1A1 est impliqué dans la formation du métabolite principal du riociguat dans le foie et dans les poumons. Cette enzyme peut être induite par des hydrocarbures aromatiques polycycliques tels qu'ils sont présents par exemple dans la fumée de cigarette.
Population pédiatrique
Aucune donnée spécifique aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans n'est disponible concernant le métabolisme.
Élimination
Adultes
L'élimination du riociguat s'effectue par métabolisation, par excrétion directe de la substance inchangée dans la bile/dans les selles et par excrétion rénale de la substance inchangée par filtration glomérulaire. Dans une étude du bilan massique, 33 à 45% de la dose de riociguat (substance inchangée et métabolites) ont été éliminés par voie rénale et 48 à 59% de la dose ont été éliminés dans la bile/dans les selles.
Sous forme de riociguat inchangé, environ 4 à 19% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et environ 9 à 44% dans les selles.
Les parties de la dose éliminées sous forme du métabolite principal M1 étaient de 7 à 23% de la dose dans les urines et de 15 à 43% de la dose dans les selles. Les métabolites M3 (<2% de la dose) et M4 (4 à 19% de la dose) étaient éliminés uniquement dans les urines.
Avec une clairance systémique d'environ 3 à 6 litres par heure, le riociguat peut être classé parmi les médicaments à faible clairance («low clearance drug»). La demi-vie d'élimination est d'environ 7 heures chez les sujets sains et d'environ 12 heures chez les patients.
Population pédiatrique
Aucune étude de bilan de masse spécifique n'a été réalisée et aucune donnée spécifique aux enfants et adolescents de moins de 18 ans n'est disponible concernant la métabolisation.
Après administration du riociguat par voie orale chez des enfants et adolescents (âgés de 6 à <18 ans), la clairance estimée par modélisation pharmacocinétique de population est de 2,48 l/h en moyenne. La moyenne géométrique des demi-vies estimée par modélisation pharmacocinétique de population est de 8,24 h.
Linéarité/Non-linéarité
La pharmacocinétique du riociguat est linéaire aux doses de 0.5 à 2.5 mg.
La variabilité interindividuelle (CV %) de l'exposition (AUC) au riociguat est de 60% à toutes les doses.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients (non-fumeurs) atteints de cirrhose avec une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), l'exposition était modérément accrue (×1.35; intervalle de confiance à 90%: 0.93 à 1.98) par rapport aux sujets sains de comparaison (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients (non-fumeurs) atteints de cirrhose avec une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition moyenne au riociguat (AUC) était accrue (×1.51; intervalle de confiance à 90%: 1.02 à 2.24) par rapport aux sujets sains de comparaison (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
On ne dispose pas de données sur les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). L'utilisation d'Adempas n'est donc pas recommandée chez cette population de patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les enfants et adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Au total, les valeurs moyennes d'exposition au riociguat normalisées en fonction de la dose et du poids étaient supérieures chez les patients atteints d'insuffisance rénale que chez les personnes ayant une fonction rénale normale. Il en va de même pour les valeurs correspondantes du métabolite principal. Chez les personnes (non-fumeurs) présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 80 à 50 ml/min), modérée (clairance de la créatinine de <50 à 30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de <30 ml/min), l'exposition (AUC) au riociguat était respectivement multipliée par 1.53 (intervalle de confiance à 90%: 1.02 à 2.28), 2.39 (intervalle de confiance à 90%: 1.61 à 3.57) ou 1.54 (intervalle de confiance à 90%: 1.05 à 2.26) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
On ne dispose que de données limitées sur les patients présentant une hypertension pulmonaire et une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. L'utilisation d'Adempas n'a pas été étudiée chez les patients présentant une clairance de la créatinine <15 ml/min et les patients dialysés. Par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Le riociguat se fixant dans une large mesure aux protéines plasmatiques, il est improbable qu'il soit dialysable.
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les enfants et adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale.
Patients âgés
La concentration plasmatique était plus élevée chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes. Les valeurs moyennes de l'AUC étaient supérieures d'environ 40% chez les patients âgés, essentiellement à cause d'une plus faible clairance (apparente) totale et rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Différences en fonction du sexe, de l'origine ethnique et du poids
Les données pharmacocinétiques ne révèlent pas de différences importantes de l'exposition au riociguat en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou du poids corporel des patients.
Rapports pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Chez l'adulte, il existe une corrélation directe entre la concentration plasmatique de riociguat et des paramètres hémodynamiques tels que p.ex. la résistance vasculaire dans la circulation systémique et la circulation pulmonaire, la pression systolique et le débit cardiaque.
Dans l'étude PATENT-CHILD, aucun paramètre hémodynamique invasif n'a été étudié chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.