Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Des études sur la pharmacologie de sécurité chez des rats et des chiens ont permis de constater essentiellement des effets sur le système cardio-vasculaire, dus à l'activité pharmacodynamique. On a constaté une inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro et un allongement du temps de saignement in vivo chez le rat et la souris.
Toxicité en cas d'administration répétée
Les effets observés dans les études de toxicité après une administration répétée étaient dus à l'importante activité pharmacodynamique du riociguat (effets relaxants sur la musculature lisse). Ces effets ont englobé des effets hémodynamiques avec des modifications compensatoires de l'hémogramme de la lignée rouge et des glandes surrénales ainsi que des troubles gastro-intestinaux.
Chez les rats adolescents et juvéniles, dont la croissance est rapide, des effets sur la formation de la masse osseuse (augmentation de la masse osseuse totale) ont été enregistrés. Aucun effet de cette sorte n'a en revanche été observé après l'administration de riociguat à des rats ayant terminé leur croissance.
Mutagénicité
Aucune génotoxicité n'a été constatée dans les études conventionnelles.
Carcinogénicité
Chez des rats, une exposition systémique à Adempas allant jusqu'à six fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques n'a pas été cancérogène.
Dans une étude sur la cancérogénicité chez la souris, des expositions correspondant approximativement à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques ont causé des perturbations de la motilité gastro-intestinale, une dysbiose et des inflammations chroniques, suivies de dégénérescences de la muqueuse et d'une hyperplasie réactive, ainsi que d'une augmentation statistiquement non significative de tumeurs intestinales. Cette séquence d'événements est une réaction typique de la souris à des irritations telles que des inflammations ou des dégénérescences; les tumeurs sont par conséquent considérées comme n'ayant aucune signification pour l'homme.
Les effets du métabolite principal déméthylé, également étudié de façon approfondie, ne se sont globalement pas distingués qualitativement de façon notable de ceux de la substance mère. Contrairement au riociguat, il a cependant provoqué – surtout chez le rat – une néphrotoxicité lors d'une administration de doses élevées, avec une marge de sécurité d'au moins 8 par rapport à l'exposition thérapeutique. Un risque pour l'être humain est donc improbable.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude portant sur la fertilité chez le rat, une diminution du poids des testicules a été observée à une exposition systémique correspondant à environ 7 fois l'exposition humaine, tandis qu'aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé.
Un passage modéré à travers la barrière placentaire a été observé. Les études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin ont mis en évidence une toxicité du riociguat sur la reproduction.
Chez le rat, une réduction du taux de gestation due à une résorption précoce liée à une exposition systémique maternelle correspondant à environ 8 fois (AUCunbound) la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) a été observée. Le taux de malformations cardiaques à cette exposition était significativement accru. Des malaformations cardiaques sont cependant survenues dans des cas isolés à une exposition se situant dans le domaine thérapeutique humain. Chez le lapin, des avortements et une toxicité fœtale ont été observés à partir d'un niveau d'exposition systémique correspondant à environ 4 fois l'exposition (AUCunbound) de la DMRH.
Test de toxicité chez des animaux juvéniles
Le riociguat a été étudié chez des rats juvéniles à partir du 6e jour postnatal pendant une période de traitement de 3 mois. Le profil toxicologique des rats juvéniles, tout comme celui des animaux adolescents et adultes, était caractérisé par des effets secondaires suite à une pharmacodynamie excessive. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié.