Composition

Principes actifs
Palonosétron (sous forme de chlorhydrate).
Excipients
Antiox. E320, excipiens pro capsula.

Indications/Possibilités d’emploi

Aloxi est indiqué chez l'adulte dans la prévention des nausées et vomissements associés aux chimiothérapies anti-cancéreuses modérément émétisantes.

Posologie/Mode d’emploi

Aloxi ne doit être administré qu'avant la chimiothérapie.
Posologie
Adultes
500 microgrammes de palonosétron pris par voie orale 1 heure environ avant le début de la chimiothérapie.
Aloxi peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes âgées.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Aloxi chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Il n'y a pas de données cliniques disponibles chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale au stade terminal.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants du produit.

Mises en garde et précautions

Comme le palonosétron peut augmenter le temps de transit colique, les patients ayant des antécédents de constipation ou des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent faire l'objet d'une surveillance après l'administration d'Aloxi. Deux cas de constipation avec fécalome nécessitant une hospitalisation ont été rapportés après l'administration de 750 microgrammes de palonosétron.
Quelle que soit la posologie étudiée, le palonosétron n'a pas entraîné de prolongation cliniquement significative de l'intervalle QT corrigé (QTc). Une étude approfondie spécifique de l'intervalle QT/QTc a été menée chez des volontaires sains pour obtenir des données définitives démontrant l'effet du palonosétron sur l'intervalle QT/QTc (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Cependant, comme pour d'autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, il est recommandé d'être prudent en cas d'utilisation de palonosétron chez des patients présentant ou susceptibles de présenter un allongement de l'intervalle QT.
Les facteurs de risque sont notamment des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, les déséquilibres électrolytiques, l'insuffisance cardiaque congestive, les bradyarythmies, les troubles de la conduction et l'administration d'antiarythmiques ou d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT ou des troubles électrolytiques. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'un antagoniste des récepteurs 5-HT3.
Aloxi ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement des nausées et vomissements au cours des jours suivants la chimiothérapie, si une autre chimiothérapie n'est pas prévue.
Aloxi contient du sorbitol. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare). Aloxi capsule molle peut également contenir des traces de lécithine de soja. Les patients présentant une hypersensibilité connue à l'arachide ou au soja doivent donc être surveillés étroitement pour détecter des signes de réaction allergique.

Interactions

Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2. Sur la base des études in vitro, le palonosétron n'est ni inducteur ni inhibiteur de l'isoenzyme du cytochrome P450 aux concentrations cliniques.
Médicaments anticancéreux
D'après certaines études précliniques, le palonosétron n'a pas inhibé l'activité antitumorale des cinq agents anticancéreux testés (cisplatine, cyclophosphamide, cytarabine, doxorubicine et mitomycine C).
Métoclopramide
D'après une étude clinique, il n'a pas été observé d'interaction pharmacocinétique significative entre une administration unique par voie intraveineuse de palonosétron et le métoclopramide à l'état d'équilibre par voie orale qui est un inhibiteur du CYP2D6.
Inducteurs et inhibiteurs du CYP2D6
D'après une analyse pharmacocinétique de population, il n'a pas été observé d'effet significatif sur la clairance du palonosétron en cas d'administration concomitante avec des inducteurs (dexaméthasone et rifampicine) et des inhibiteurs du CYP2D6 (incluant l'amiodarone, le célécoxib, la chlorpromazine, la cimétidine, la doxorubicine, la fluoxétine, l'halopéridol, la paroxétine, la quinidine, la ranitidine, le ritonavir, la sertraline ou la terbinafine).
Corticoïdes
Il n'a pas été observé d'effet indésirable en cas d'administration concomitante de palonosétron et de corticoïdes.
Autres médicaments
L'administration concomitante de palonosétron et de médicaments analgésiques, antiémétiques/antinauséeux, antispasmodiques et anticholinergiques a été bien tolérée.

Grossesse, allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du palonosétron chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire ou fœtal et/ou l'accouchement et/ou le développement postnatal. Les données issues des études animales concernant le transfert placentaire sont limitées (voir rubrique «Données précliniques»).
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du palonosétron chez la femme enceinte; par conséquent, le palonosétron ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.
Comme il n'existe pas de données concernant l'excrétion du palonosétron dans le lait maternel, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Comme le palonosétron peut provoquer des vertiges, de la somnolence ou une fatigue, les patients doivent être avertis s'ils doivent conduire un véhicule ou utiliser des machines.

Effets indésirables

Dans les études cliniques à la dose de 500 microgrammes (161 patients au total), la réaction indésirable la plus fréquente considérée comme ayant une relation au moins possible avec Aloxi a été des céphalées (3,7%).
Dans les études cliniques, les effets indésirables (EI) ci-dessous ont été jugés comme ayant une relation possible ou probable avec Aloxi. Ils ont été classés comme fréquents (<1/10, ≥1/100) ou occasionnels (<1/100, ≥1/1'000).
Troubles psychiatriques
Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Insomnies.
Troubles du système nerveux
Fréquents (<1/10, ≥1/100): Céphalées.
Troubles oculaires
Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Oedème oculaire.
Troubles cardiaques
Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Bloc auriculoventriculaire de 1er degré, bloc auriculoventriculaire de 2ème degré.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Dyspnée.
Troubles gastro-intestinaux
Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Constipation, nausées.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Myalgies.
Investigations
Occasionnels (<1/100, ≥1/1'000): Elévation de la bilirubinémie.
Après la commercialisation, de très rares cas (<1/10'000) de réactions d'hypersensibilité sont survenus avec le palonosétron solution injectable pour administration intraveineuse.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
Des doses allant jusqu'à 6 mg ont été utilisées lors des études cliniques. L'incidence d'effets indésirables dans le groupe recevant la dose la plus élevée a été comparable à celle observée dans les autres groupes de dose et aucun effet dose-réponse n'a été observé. Dans le cas peu probable d'un surdosage avec Aloxi, un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré. Il n'a pas été réalisé d'études relatives à la dialyse; cependant, étant donné le gros volume de distribution, la dialyse risque de n'être d'aucune utilité en cas de surdosage avec Aloxi.

Propriétés/Effets

Code ATC
A04AA05
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Classe pharmacothérapeutique: Antiémétiques et antinauséeux, antagonistes de la sérotonine (5-HT3).
Le palonosétron est un antagoniste sélectif à haute affinité des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine.
Efficacité clinique
Lors d'une étude clinique multicentrique en double aveugle contrôlée contre comparateur actif menée chez 635 patients devant recevoir une chimiothérapie anticancéreuse modérément émétisante, une dose unique de 250 mcg, 500 mcg ou 750 mcg de palonosétron capsule molle administrée par voie orale une heure avant la chimiothérapie modérément émétisante a été comparée à une dose unique de 250 mcg d'Aloxi intraveineux administré 30 minutes avant la chimiothérapie. Les patients avaient été randomisés pour recevoir de la dexaméthasone ou un placebo en plus du traitement attribué. La majorité des patients de l'étude étaient des femmes (73%), de race blanche (69%) et naïfs de chimiothérapie (59%).
L'action antiémétique a été observée pendant 0-24 heures, 24-120 heures et 0-120 heures.
L'efficacité était fondée sur la démonstration de la noninfériorité des doses de palonosétron oral par rapport à la formulation intraveineuse autorisée. Les critères de non-infériorité étaient satisfaits si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 98,3% pour la différence dans les taux de réponse complète pour le palonosétron oral moins la formulation intraveineuse autorisée était supérieure à -15%. La marge de noninfériorité était définie à 15%.
Comme le montre le tableau 1, Aloxi 500 microgrammes capsules molles n'a pas été inférieur au comparateur actif pendant les périodes de 0 à 24 heures et de 0 à 120 heures; la non-infériorité n'a toutefois pas été démontrée pour la période de 24 à 120 heures.
Bien que l'efficacité comparative du palonosétron lors de cycles multiples n'ait pas été démontrée dans des études cliniques contrôlées, 217 patients ont été inclus dans une étude multicentrique en ouvert visant à évaluer la tolérance du produit et ont reçu le palonosétron capsule molle 750 microgrammes lors de 4 cycles de chimiothérapie au maximum, pour un total de 654 cycles de chimiothérapie. Environ 74% des patients ont également reçu une dose unique orale ou intraveineuse de dexaméthasone 30 minutes avant la chimiothérapie. La réponse complète n'a pas été évaluée formellement lors des cycles répétés. En général toutefois, l'effet antiémétique pendant la période 0-24 heures a été comparable lors des cycles consécutifs et le palonosétron a été bien toléré pendant tous les cycles.
Tableau 1: Pourcentage de patientsa répondeurs par groupe de traitement et par phase

a Cohorte Intention de traiter.
b L'étude visait à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à -15% démontre la non-infériorité entre Aloxi oral et le comparateur, Aloxi intraveineux.
c Test du chi-deux. Niveaux de significativité à α = 0,0167 (avec ajustement pour comparaisons multiples).
Lors des études précliniques, le palonosétron peut inhiber les canaux ioniques impliqués dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires et prolonger la durée du potentiel d'action.
L'effet du palonosétron sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle versus placebo et comparateur actif (moxifloxacine) sur des groupes parallèles composés d'hommes et de femmes adultes. L'objectif était d'évaluer les effets du palonosétron sur les paramètres ECG lorsqu'il est administré par voie IV en doses uniques de 0,25 mg, 0,75 mg ou 2,25 mg chez 221 volontaires sains. L'étude a démontré l'absence d'effet du palonosétron à des doses allant jusqu'à 2,25 mg sur la durée de l'intervalle QT/QTc et sur tous les autres intervalles ECG. Aucune modification cliniquement significative de la fréquence cardiaque, de la conduction auriculo-ventriculaire (AV) et de la repolarisation cardiaque n'a été observée.
Pédiatrie
Prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC)
La sécurité et l'efficacité du palonosétron administré par voie IV en doses uniques de 3 µg/kg et 10 µg/kg ont été évaluées lors d'une étude clinique menée chez 72 patients des tranches d'âge suivantes, >28 jours à 23 mois (12 patients), 2 à 11 ans (31 patients) et 12 à 17 ans (29 patients), recevant une chimiothérapie modérément ou fortement émétisante. Aucun problème de tolérance n'a été observé, quelle que soit la dose. Le critère principal d'efficacité était le pourcentage de patients présentant une réponse complète (définie par l'absence de vomissements et l'absence de recours à un médicament de secours) au cours des premières 24 heures suivant le début de l'administration de la chimiothérapie. L'efficacité a été respectivement de 54,1% et 37,1% avec le palonosétron 10 µg/kg et 3 µg/kg. Les données pharmacocinétiques sont présentées à la rubrique «Pharmacocinétique».
Prévention des nausées et vomissements postopératoires (NVPO)
La sécurité et l'efficacité du palonosétron administré par voie IV en doses uniques de 1 µg/kg et 3 µg/kg ont été évaluées lors d'une étude clinique menée chez 150 patients des tranches d'âge suivantes, >28 jours à 23 mois (7 patients), 2 à 11 ans (96 patients) et 12 à 16 ans (47 patients), devant subir une intervention chirurgicale programmée. Aucun problème de tolérance n'a été observé dans les groupes de traitement. Les pourcentages de patients exempts de vomissements pendant la période postopératoire de 0 à 72 heures ont été similaires avec le palonosétron 1 µg/kg ou 3 µg/kg (88% versus 84%).
Se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique.

Pharmacocinétique

Absorption
Après une administration orale, le palonosétron est bien absorbé, avec une biodisponibilité absolue de 97%. Après administration de doses orales uniques avec une solution tamponnée, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps (ASC0-∞) sont généralement dose-proportionnelles dans l'éventail de doses de 3,0 à 80 μg/kg chez les sujets sains.
Après administration d'une dose orale unique de palonosétron capsule molle 500 microgrammes chez 36 hommes et femmes volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (Cmax) du palonosétron a été de 0,81 ± 0,17 ng/ml (moyenne ± ET) et le temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) de 5,1 ± 1,7 heures. L'ASC moyenne a été plus élevée de 35% et la Cmax moyenne de 26% chez les femmes que chez les hommes (n= 18).
Chez 12 patients cancéreux ayant reçu une dose orale unique de palonosétron capsule molle 500 microgrammes une heure avant la chimiothérapie, la Cmax a été de 0,93 ± 0,34 ng/ml et le Tmax de 5,1 ± 5,9 heures. L'ASC a été supérieure de 30% chez les patients cancéreux par rapport aux volontaires sains.
Un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet sur la Cmax et l'ASC du palonosétron oral. Aloxi capsules molles peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.
Distribution
A la dose recommandée, le palonosétron est largement distribué dans l'organisme, avec un volume de distribution d'environ 6,9 à 7,9 l/kg. Environ 62% du palonosétron est lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Le palonosétron est éliminé par deux voies: environ 40% sont éliminés par le rein et environ 50% sont métabolisés pour former deux métabolites principaux qui ont moins de 1% de l'activité antagoniste du récepteur 5-HT3 du palonosétron. Les études de métabolisme in vitro ont montré que les isoenzymes CYP2D6 et, dans une moindre mesure, CYP3A4 et CYP1A2, sont impliqués dans le métabolisme du palonosétron. Cependant, les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides des substrats du CYP2D6. Aux concentrations cliniques, le palonosétron n'est ni inducteur ni inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450.
Élimination
Après administration d'une dose orale unique de 750 microgrammes de [14C]-palonosétron chez 6 volontaires sains, 85% à 93% de la radioactivité totale ont été excrétés dans les urines et 5% à 8% dans les fèces. La quantité de palonosétron excrété sous forme inchangée dans les urines a représenté environ 40% de la dose administrée. Après administration de 500 microgrammes de palonosétron capsule molle, la demi-vie terminale d'élimination (t1/2) a été de 37 ± 12 heures (moyenne ± ET) chez les volontaires sains et de 48 ± 19 heures chez les patients cancéreux. Après administration d'une dose unique d'environ 0,75 mg de palonosétron intraveineux, la clairance corporelle totale chez les volontaires sains a été de 160 ± 35 ml/h/kg (moyenne ± ET) et la clairance rénale de 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
L'âge n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.
Sexe
Le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe.
Enfants et adolescents
Dans toutes les tranches d'âge (>28 jours à 23 mois [11 patients], 2 à 11 ans [30 patients] et 12 à 17 ans [29 patients]) des patients pédiatriques inclus dans l'étude des NVIC, l'exposition au palonosétron a été généralement dose-proportionnelle pour les doses de 3 µg/kg et 10 µg/kg. La clairance et le volume de distribution semblent augmenter avec l'âge, en raison essentiellement de l'augmentation du poids corporel prévisible entre les tranches d'âge. Les valeurs moyennes de la demi-vie d'élimination terminale ont été comprises entre 21 et 37 heures et n'ont pas varié avec la dose ou l'âge. Le sexe n'a pas eu d'effet sur la clairance, le volume de distribution ou la demi-vie. Se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique.
Troubles de la fonction rénale
L'insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron. En cas d'insuffisance rénale sévère, la clairance rénale est diminuée mais la clairance corporelle totale est similaire à celle observée chez des sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques disponibles chez les patients sous hémodialyse.
Troubles de la fonction hépatique
L'insuffisance hépatique n'a pas d'effet significatif sur la clairance corporelle totale du palonosétron, comparativement aux valeurs observées chez des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, bien que la demi-vie d'élimination terminale et l'exposition systémique moyenne du palonosétron soient plus longues, une réduction de la dose n'est pas nécessaire.

Données précliniques

Des effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme, et ont peu de signification clinique.
Les études précliniques indiquent que le palonosétron, seulement à de très fortes concentrations, peut bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, et prolonger la durée du potentiel d'action.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la mise bas et le développement postnatal. Les données concernant le passage transplacentaire issues des études animales sont limitées (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Le palonosétron n'est pas mutagène. Des doses élevées de palonosétron (représentant chacune au moins 15 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) administrées quotidiennement pendant deux ans ont induit une augmentation d' incidence de tumeurs hépatiques, de néoplasmes endocriniens (thyroïde, hypophyse, pancréas, médullosurrénale) et de tumeurs cutanées chez le rat, mais pas chez la souris. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas totalement élucidés, mais étant donné les doses élevées utilisées et l'administration en dose unique d'Aloxi chez l'homme, ces observations sont considérées comme n'ayant pas de signification clinique.

Remarques particulières

Incompatibilités
Sans objet.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Numéro d’autorisation

62952 (Swissmedic).

Présentation

Emballage de 1 capsule molle [B].

Titulaire de l’autorisation

Medius AG, 4132 Muttenz

Mise à jour de l’information

Août 2018.