Pharmacocinétique

Absorption
Après une administration orale, le palonosétron est bien absorbé, avec une biodisponibilité absolue de 97%. Après administration de doses orales uniques avec une solution tamponnée, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps (ASC0-∞) sont généralement dose-proportionnelles dans l'éventail de doses de 3,0 à 80 μg/kg chez les sujets sains.
Après administration d'une dose orale unique de palonosétron capsule molle 500 microgrammes chez 36 hommes et femmes volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (Cmax) du palonosétron a été de 0,81 ± 0,17 ng/ml (moyenne ± ET) et le temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) de 5,1 ± 1,7 heures. L'ASC moyenne a été plus élevée de 35% et la Cmax moyenne de 26% chez les femmes que chez les hommes (n= 18).
Chez 12 patients cancéreux ayant reçu une dose orale unique de palonosétron capsule molle 500 microgrammes une heure avant la chimiothérapie, la Cmax a été de 0,93 ± 0,34 ng/ml et le Tmax de 5,1 ± 5,9 heures. L'ASC a été supérieure de 30% chez les patients cancéreux par rapport aux volontaires sains.
Un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet sur la Cmax et l'ASC du palonosétron oral. Aloxi capsules molles peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.
Distribution
A la dose recommandée, le palonosétron est largement distribué dans l'organisme, avec un volume de distribution d'environ 6,9 à 7,9 l/kg. Environ 62% du palonosétron est lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Le palonosétron est éliminé par deux voies: environ 40% sont éliminés par le rein et environ 50% sont métabolisés pour former deux métabolites principaux qui ont moins de 1% de l'activité antagoniste du récepteur 5-HT3 du palonosétron. Les études de métabolisme in vitro ont montré que les isoenzymes CYP2D6 et, dans une moindre mesure, CYP3A4 et CYP1A2, sont impliqués dans le métabolisme du palonosétron. Cependant, les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides des substrats du CYP2D6. Aux concentrations cliniques, le palonosétron n'est ni inducteur ni inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450.
Élimination
Après administration d'une dose orale unique de 750 microgrammes de [14C]-palonosétron chez 6 volontaires sains, 85% à 93% de la radioactivité totale ont été excrétés dans les urines et 5% à 8% dans les fèces. La quantité de palonosétron excrété sous forme inchangée dans les urines a représenté environ 40% de la dose administrée. Après administration de 500 microgrammes de palonosétron capsule molle, la demi-vie terminale d'élimination (t1/2) a été de 37 ± 12 heures (moyenne ± ET) chez les volontaires sains et de 48 ± 19 heures chez les patients cancéreux. Après administration d'une dose unique d'environ 0,75 mg de palonosétron intraveineux, la clairance corporelle totale chez les volontaires sains a été de 160 ± 35 ml/h/kg (moyenne ± ET) et la clairance rénale de 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
L'âge n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.
Sexe
Le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe.
Enfants et adolescents
Dans toutes les tranches d'âge (>28 jours à 23 mois [11 patients], 2 à 11 ans [30 patients] et 12 à 17 ans [29 patients]) des patients pédiatriques inclus dans l'étude des NVIC, l'exposition au palonosétron a été généralement dose-proportionnelle pour les doses de 3 µg/kg et 10 µg/kg. La clairance et le volume de distribution semblent augmenter avec l'âge, en raison essentiellement de l'augmentation du poids corporel prévisible entre les tranches d'âge. Les valeurs moyennes de la demi-vie d'élimination terminale ont été comprises entre 21 et 37 heures et n'ont pas varié avec la dose ou l'âge. Le sexe n'a pas eu d'effet sur la clairance, le volume de distribution ou la demi-vie. Se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique.
Troubles de la fonction rénale
L'insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron. En cas d'insuffisance rénale sévère, la clairance rénale est diminuée mais la clairance corporelle totale est similaire à celle observée chez des sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques disponibles chez les patients sous hémodialyse.
Troubles de la fonction hépatique
L'insuffisance hépatique n'a pas d'effet significatif sur la clairance corporelle totale du palonosétron, comparativement aux valeurs observées chez des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, bien que la demi-vie d'élimination terminale et l'exposition systémique moyenne du palonosétron soient plus longues, une réduction de la dose n'est pas nécessaire.