Propriétés/Effets

Code ATC
A10BH04
Mécanisme d'action
L'alogliptine inhibite la DPP-4, une enzyme qui élimine les hormones incrétines. Les hormones incrétines, parmi lesquelles le GLP-1 (glucagonlike peptide-1) et le GIP (polypeptide insulinotropique dépendant du glucose), sont libérées dans la circulation sanguine par des cellules de la muqueuse intestinale en fonction des repas au fil de la journée. Elles donnent lieu à une sécrétion dépendante du glucose d'insuline par les cellules bêta-pancréatiques et sont rendues inactives en l'espace de quelques minutes par l'enzyme DPP-4. Le GLP-1 entraîne également une diminution de la sécrétion du glucagon par les cellules alpha-pancréatiques et donc de la production hépatique de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2, les taux de GLP-1 sont réduits suite à la réaction à cette hormone. L'alogliptine étant un inhibiteur de la DPP-4, elle accroît le taux d'hormones incrétines et réduit la glycémie à jeun et postprandiale chez les patients atteints de diabète de type 2 en fonction de l'apport de glucose. In vitro, l'alogliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et l'inhibe, mais elle n'inhibe pas l'activité de la DPP-8 ou de la DPP-9 à des concentrations qui correspondent approximativement aux doses thérapeutiques.
Pharmacodynamique
L'administration d'une dose unique de 25 mg d'alogliptine à des patients atteints de diabète de type 2 a conduit à une inhibition maximale de la DPP-4 (> 93%) en l'espace de 1 à 2 heures. Dans le cadre d'une administration répétée durant 2 semaines, elle s'élevait à environ 80% 24 heures après la prise.
Au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 16 semaines, une dose de 25 mg d'alogliptine par jour a conduit à une réduction du taux de glucagon postprandial et à une augmentation du taux de GLP-1 postprandial durant 8 heures après un repas standardisé. Dans cette étude, l'alogliptine a donné lieu à une réduction du taux de glucose postprandial à 2 heures (-30 mg/dl contre 17 mg/dl sous placebo).
Efficacité clinique
L'alogliptine a fait l'objet d'études cliniques en monothérapie et en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, une thiazolidinédione (avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiant) et l'insuline (avec ou sans metformine).
En prenant en compte toutes les études d'efficacité portant sur l'alogliptine (y compris l'étude de morbi-mortalité cardiovasculaire «EXAMINE»), ce sont au total 14'779 patients souffrant de diabète de type 2 qui ont étaient traités par alogliptine, placebo ou une substance de comparaison.
Les patients étaient âgés en moyenne de 55 ans (fourchette de 21 à 80 ans).
Globalement, le traitement par alogliptine a conduit à une réduction pertinente et statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (voir tableau 1).
On sait que, dans ce type d'études, l'importance de la réduction de l'HbA1c dépend essentiellement des valeurs initiales.
Les résultats concernant les taux lipidiques et le poids corporel étaient similaires pour l'alogliptine et le placebo.

Alogliptine en association avec la metformine
L'association alogliptine et metformine a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo auprès de 527 patients. L'âge moyen était de 55 ans environ; le diabète de type 2 était installé depuis env. 6 ans en moyenne. Au total, la dose de metformine moyenne au début de l'étude était d'environ 1850 mg. La valeur initiale moyenne d'HbA1c était d'environ 8% dans le groupe alogliptine 25 mg. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26. Les critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, on a observé une diminution statistiquement significative du taux d'HbA1c (tableau 1) et de la glycémie à jeun moyenne chez les patients recevant 25 mg d'alogliptine par rapport à ceux recevant le placebo. Jusqu'à la semaine 26, un nombre de patients significativement plus élevé (p<0.001) sous alogliptine 25 mg (44.4%) a atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% que sous placebo (18.3%). De même, au cours de l'étude moins élevé de patients du groupe alogliptine 25 mg (8.2%) ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hyperglycémie que dans le groupe placebo (24.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable était plus élevé dans le groupe placebo (66.3%) que dans le groupe alogliptine 25 mg (57.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable qui a conduit à l'arrêt du traitement était identique dans les deux groupes.
L'association alogliptine (12.5 mg ou 25 mg) et metformine a été comparée à l'association glipizide et metformine lors d'une étude de non-infériorité à trois bras de 104 semaines. La dose de glipizide a pu être titrée jusqu'à 20 mg/jour dans les 20 premières semaines de l'étude. La dose moyenne de glipizide était de 5.2 mg/jour. N=2'639 patients ont participé à l'étude. L'âge moyen était d'env. 55 ans et la durée moyenne du diabète de type 2 était d'environ 5.5 ans. Au début de l'étude, la dose moyenne de metformine était d'environ 1'830 mg. En moyenne, la valeur initiale d'HbA1c de la population de l'étude était de 7.6%. L'adjonction de 12.5 mg ou 25 mg d'alogliptine une fois par jour au traitement par la metformine a entraîné une baisse de la valeur d'HbA1c identifiable tout au long de l'étude. Dans l'analyse per protocole (LOCF), celle-ci était de -0.68% (alogliptine 12.5 mg), -0.72% (alogliptine 25 mg) et -0.59% (glipizide). La non-infériorité de l'alogliptine (12.5 mg et 25 mg) par rapport à la glipizide a ainsi été démontrée.
La variation moyenne de la glycémie à jeun entre le début de l'étude et la semaine 104 s'élevait à -0.9 mg/dl (alogliptine 12.5 mg), -3.2 mg/dl (alogliptine 25 mg) et +5.4 mg/dl (glipizide).
Le nombre de patients qui avaient atteint une valeur d'HbA1c ≤7% à la semaine 104 était de 45.6% (alogliptine 12.5 mg), 48.5% (alogliptine 25 mg), et 42.8% (glipizide).
La proportion de patients qui ont signalé un effet indésirable (sévère) ou un effet indésirable qui a conduit à une interruption de l'étude était comparable dans tous les groupes.
Alogliptine en association avec un sulfamide hypoglycémiant (SH)
L'association d'alogliptine et d'un sulfamide hypoglycémiant a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo auprès de 500 patients. L'âge moyen était d'environ 56 ans; le diabète de type 2 était installé depuis env. 7.7 ans en moyenne. Globalement, la dose moyenne de glibenclamide au début de l'étude était de 12 mg. Dans le groupe alogliptine 25 mg, la valeur initiale moyenne d'HbA1c était de 8.1%. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, une diminution statistiquement significative des taux moyens d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales a été constatée (tableau 1). La variation moyenne de la glycémie à jeun entre les valeurs de base et la semaine 26 était plus marquée sous alogliptine 25 mg (-0.46 mmol/l) que sous placebo (-0.12 mmol/l). Comparativement au placebo (18.2%), un nombre plus élevé de patients du groupe alogliptine 25 mg (34.8%; p=0.002) ont atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au cours de l'étude, moins de patients sous alogliptine 25 mg ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hyperglycémie que dans le groupe placebo (15.7% vs. 28.3%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable ou un effet indésirable sévère était plus élevé dans le groupe alogliptine 25 mg (63.1% et 5.6%) que dans le groupe placebo (53.5% et 2.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable ou un effet indésirable sévère était plus élevé dans le groupe alogliptine 25 mg (63.1% et 5.6%) que dans le groupe placebo (53.5% et 2.0%). Le pourcentage de patients qui ont rapporté un effet indésirable entraînant l'arrêt de l'étude était comparable dans les deux groupes.
Alogliptine en association avec l'insuline (avec ou sans metformine)
L'association de l'alogliptine et de l'insuline, avec ou sans metformine, a fait l'objet d'une étude de 26 semaines contre placebo chez 390 patients. En moyenne, les patients étaient âgés de 55 ans, le diabète de type 2 était installé en moyenne depuis 12.5 ans. La dose initiale moyenne d'insuline était de 56.5 UI. Le taux moyen d'HbA1c au début de l'étude était de 9.7% dans le groupe alogliptine 25 mg. Le critère d'efficacité primaire de l'étude était la variation de l'HbA1c entre la valeur initiale et la semaine 26.
Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient entre autres la variation de la glycémie à jeun entre la valeur initiale et la semaine 26 et la fréquence de survenue d'une valeur d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26. Au bout de 26 semaines, une diminution significative par rapport aux valeurs initiales a été relevée dans le groupe alogliptine 25 mg pour le taux moyen d'HbA1c (tableau 1) et pour la glycémie à jeun (p=0.030) par rapport au placebo. Un plus grand nombre de patients (7.8%) sous alogliptine 25 mg ont atteint le taux cible d'HbA1c de ≤7.0% à la semaine 26 que sous placebo (0.8%). De même, au cours de l'étude, un nombre significativement moins élevé de patients (19.4%) sous alogliptine 25 mg ont eu besoin d'un traitement supplémentaire du fait d'une hyperglycémie que dans le groupe placebo (40.0%). Le pourcentage de patients qui ont signalé un effet indésirable était plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe alogliptine 25 mg (73.6% vs. 66.7%), tandis qu'une proportion comparable dans les deux groupes a rapporté un effet indésirable sévère ou entraînant l'arrêt de l'étude.

Tolérance cardiovasculaire
Une étude prospective randomisée de morbi-mortalité cardiovasculaire (EXAMINE) a été menée chez 5'380 patients pour examiner l'effet de l'alogliptine sur le nombre de «Major Acute Cardiac Events» (MACE) par rapport au placebo.
Le délai jusqu'à la première survenue d'un événement (associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et AVC non fatal) a été évalué chez des patients ayant subi récemment un syndrome coronaire aigu (15-90 jours avant randomisation). Au début de l'étude, l'âge moyen était de 61 ans; l'ancienneté moyenne du diabète de type 2 était d'env. 9.2 ans et la valeur moyenne d'HbA1c était de 8%. Les patients inclus présentaient un risque accru d'événement cardiovasculaire avec des antécédents d'infarctus du myocarde (88%), d'insuffisance cardiaque congestive (27.9%), d'angor instable (31.1%), d'accident vasculaire cérébral (7.2%), d'hypertension (83.1%), de dyslipidémie (57.2%) et d'insuffisance rénale (modérée: 26.2%; sévère et terminale: 2.9%).
Aucun risque accru de développement d'un événement cardiovasculaire (MACE) n'a été observé dans le groupe alogliptine par rapport au groupe placebo [hazard ratio: 0.96; IC unilatéral à 99%: 0-1.16]. Dans le groupe alogliptine, 11.3% des patients ont présenté un MACE contre 11.8% des patients dans le groupe placebo.
Des décès d'origine cardiovasculaire se sont produits chez 112 patients (4.1%) dans le groupe alogliptine contre 130 patients (4.9%) dans le groupe placebo [hazard ratio = 0.851; IC bilatéral à 95%: 0.662, 1.096].