Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la canagliflozine est globalement comparable chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de la canagliflozine administrée par voie orale est d'environ 65%. L'administration concomitante de canagliflozine et d'un repas riche en graisses n'a pas eu d'effets sur la pharmacocinétique de la canagliflozine; Invokana peut donc être pris au cours ou en dehors des repas. Toutefois, en raison de la diminution potentielle des excursions glycémiques postprandiales liées au retard d'absorption intestinale du glucose, il est recommandé de prendre Invokana de préférence avant le premier repas de la journée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Après administration orale d'une dose unique de 100 mg ou de 300 mg à des sujets sains, la canagliflozine a été rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales (Tmax médian) ont été mesurées 1 à 2 heures après la prise. L'AUC moyenne a été respectivement de 6,8 µg.h/ml et de 22,9 µg.h/ml et la concentration maximale (Cmax) respectivement de 1,1 µg.h/ml et 2,8 µg.h/ml après des doses de 100 mg et 300 mg. L'augmentation de la Cmax plasmatique et de l'AUC de la canagliflozine a été proportionnelle à la dose entre 50 mg et 300 mg. L'état d'équilibre a été atteint après 4 à 5 jours, après administration d'une dose de 100 mg et 300 mg de canagliflozine une fois par jour. La canagliflozine ne présente pas un profil pharmacocinétique temps-dépendant et s'est accumulée dans le plasma, atteignant des concentrations jusqu'à 36% plus élevées après des doses multiples de 100 mg et 300 mg.
Distribution
Après une perfusion intraveineuse unique chez des sujets sains, le volume moyen de distribution de la canagliflozine à l'état d'équilibre a été de 83,5 l, ce qui indique que la distribution tissulaire est importante. La canagliflozine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99%), principalement à l'albumine. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations plasmatiques de canagliflozine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée de façon significative chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Le cycle entéro-hépatique de la canagliflozine est peu important.
Métabolisme
La O-glucurono-conjugaison est la principale voie d'élimination métabolique de la canagliflozine, laquelle est transformée essentiellement par l'UGT1A9 et l'UGT2B4 en deux métabolites O-glucuronides inactifs. Des augmentations de l'AUC de la canagliflozine de 26% ont été observées chez des sujets porteurs de l'allèle UGT1A9*3 et de 18% chez des sujets porteurs de l'allèle UGT2B4*2. Ces augmentations de l'exposition à la canagliflozine ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Le métabolisme (oxydatif) de la canagliflozine, médié par le CYP3A4, est minime (environ 7%) chez l'être humain.
Élimination
Après administration orale d'une dose unique de [C14]canagliflozine à des sujets sains, au total environ 61% de la dose radioactive ont été éliminés dans les fèces, respectivement 41,5%, 7,0% et 3,2% sous forme de canagliflozine, de métabolite hydroxylé et de métabolite O-glucuronide. Environ 33% de la dose radioactive administrée ont été éliminés dans l'urine, essentiellement sous forme de métabolites O-glucuronides (30,5%). Moins de 1% de la dose a été éliminé dans l'urine sous forme de canagliflozine inchangée. La clairance rénale pour les doses de 100 mg et 300 mg a varié entre 1,30 et 1,55 ml/min.
La canagliflozine est un médicament à faible clairance, c.-à-d. avec une clairance systémique moyenne d'environ 192 ml/min après administration intraveineuse à des sujets sains.
La demi-vie terminale apparente (t½) a été de 10,6 heures pour la dose de 100 mg et de 13,1 heures pour la dose de 300 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Après administration d'une dose unique de 300 mg de canagliflozine, les rapports des moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC∞ de la canagliflozine ont été respectivement de 107% et 110% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et respectivement de 96% et 111% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale.
Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation chez les patients de classe C de Child-Pugh (insuffisance hépatique sévère); Invokana n'est donc pas recommandé pour ce groupe de patients.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de la canagliflozine à la dose de 200 mg a été évaluée dans une étude à dose unique ouverte, menée chez des sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale [classifiée selon le DFG estimé à l'aide de la formule Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)] par rapport à des sujets sains. L'étude a inclus 3 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 sujets présentant une insuffisance rénale légère (DFGe compris entre 60 et <90 ml/min/1,73 m2), 9 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2) et 10 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe compris entre 15 et <30 ml/min/1,73 m2) ainsi que 8 sujets en insuffisance rénale terminale (ESRD) sous hémodialyse.
La Cmax de la canagliflozine était augmentée de 13% chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, de 29% chez les sujets atteints d'insuffisance rénale modérée et de 29% chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère, mais n'était pas augmentée chez les patients hémodialysés. Par rapport aux sujet sains, l'AUC plasmatique de la canagliflozine a augmenté de 17%, 63% et 50% chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, mais a été semblable chez les sujets atteints d'ESRD et chez les sujets sains (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
La canagliflozine a été éliminée de façon négligeable par hémodialyse.
Patients âgés
D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Enfants et adolescents
Une étude de phase 1 a évalué la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la canagliflozine chez des enfants et des adolescents atteints d'un diabète sucré de type 2 âgés d'au moins 10 ans et de moins de 18 ans. La réponse pharmacocinétique et pharmacodynamique observée a correspondu à celle des adultes.
Autres populations
Aucun ajustement de la dose en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle (IMC) n'est nécessaire. D'après une analyse pharmacocinétique de population, ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine.