Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de la canagliflozine a été évaluée chez 22 645 patients atteints de diabète de type 2, dont 13 278 patients traités par canagliflozine et 9367, par un comparateur, ayant reçu un médicament lors de 15 études cliniques contrôlées de phases 3 et 4 menées en double aveugle. Au total, 10 134 patients ont été traités dans le cadre de deux études cardiovasculaires dédiées, exposés en moyenne pendant 149 semaines (223 semaines dans CANVAS et 94 semaines dans CANVAS-R), et 8114 patients ont été traités lors de 12 études cliniques contrôlées de phases 3 et 4 menées en double aveugle sur une durée moyenne de traitement de 49 semaines. Dans une étude, au cours de laquelle les résultats thérapeutiques ont été examinés particulièrement sur le plan rénal, la durée moyenne d'exposition de la totalité des 4397 patients atteints de diabète de type 2 et d'une néphropathie diabétique était de 115 semaines.
L'évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été réalisée au moyen d'une analyse regroupée (N=2313) des données regroupées de quatre études cliniques d'une durée de 26 semaines et contrôlées contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été une hypoglycémie en association avec l'insuline ou des sulfonylurées, une candidose vulvovaginale, des infections des voies urinaires, une polyurie ou une pollakiurie. Les effets indésirables ayant entraîné un arrêt du traitement chez ≥0,5% de tous les patients traités par Invokana dans ces études ont été une candidose vulvovaginale (0,7% de toutes les femmes) et une balanite ou une balanoposthite (0,5% de tous les hommes).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont survenus dans les études cliniques regroupées décrites plus haut, et contrôlées de placebo contre traitement actif. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classes de systèmes d'organes (SOC). Les catégories de fréquence ont été définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Fréquence des effets indésirables (MedDRA) dans les études contrôlées de placebo contre traitement actifa et après la commercialisation
Infections et infestations
Très fréquents: candidose vulvovaginale**,f.
Fréquents: balanite ou balanoposthite**,g, infection des voies urinairese (pyélonéphrite et sepsis urinaire ont été rapportés après la mise sur le marché).
Rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée)i.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: élévation du taux d'hématocrite.
Affections du système immunitaire
Rares: réaction anaphylactiquei.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypoglycémie en association avec l'insuline ou des sulfonylurées.
Fréquents: dyslipidémie.
Occasionnels: déshydratation*, élévation des taux sanguins de potassium, élévation des taux sanguins de phosphate.
Rares: acidocétose diabétiqueh.
Affections du système nerveux
Occasionnels: vertiges positionnels*, syncope*.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypotension artérielle*, hypotension orthostatique*.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: constipation, soifb, nausées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruption cutanéec, photosensibilité, urticaire.
Rares: angio-œdème.i
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: fractures osseuses.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: polyurie ou pollakiuried.
Occasionnels: élévation des taux sanguins de créatinine, élévation des taux sanguins d'urée, insuffisance rénale (principalement dans le contexte de déplétion volémique).
Actes médicaux et chirurgicaux
Occasionnels: amputations des membres inférieurs (principalement des orteils et du métatarse), en particulier chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.
* En rapport avec une diminution du volume intravasculaire; voir «Mises en garde et précautions».
** Voir «Mises en garde et précautions».
a Les profils des données de sécurité issues des études pivots individuelles (dont des études chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée, des patients âgés et des patients à risque cardiovasculaire et rénal accru) ont de manière générale correspondu aux effets indésirables énumérés ci-dessus.
b «Soif» comprend les termes soif, sécheresse buccale et polydipsie.
c «Éruption» comprend les termes éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption pustuleuse et éruption vésiculeuse.
d «Polyurie ou pollakiurie» comprend les termes polyurie, pollakiurie, urgence mictionnelle, nycturie et augmentation de la quantité d'urine.
e «Infection des voies urinaires» comprend les termes infection des voies urinaires, cystite, infection rénale et urosepticémie. Il n'y a pas eu de déséquilibre entre Invokana 100 mg, Invokana 300 mg et le placebo en ce qui concerne les infections rénales et les urosepticémies.
f «Candidose vulvovaginale» comprend les termes candidose vulvovaginale, infection mycosique vulvovaginale, vulvovaginite, infection vaginale, vulvite et infection mycosique génitale.
g «Balanite ou balanoposthite» comprend les termes balanite, balanoposthite, balanite à Candida et infection mycosique génitale.
h Études cliniques de phase 3 et de phase 4, y compris des études non-CANVAS/non-CREDENCE, le programme CANVAS et les rapports spontanés
i Études cliniques de phases 3 et 4, y compris le programme CANVAS et CREDENCE
Description de certains effets indésirables
Acidocétose diabétique
Dans une étude de longue durée au cours de laquelle les résultats thérapeutiques ont été examinés particulièrement sur le plan rénal chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une néphropathie diabétique, le taux d'incidence de cas avérés d'acidocétose diabétique (ACD) était de 2,1 (0,5%, 12/2200) pour 1000 années-patients d'exposition à 100 mg de canagliflozine et de 0,3 (0,1%, 2/2197) pour 1000 années-patients d'exposition au placebo; parmi les 14 patients présentant une ACD, 8 patients (7 dans le groupe canagliflozine 100 mg et 1 dans le groupe placebo) avaient un DFGe situé entre 30 et 45 ml/min/1,73 m2 avant le traitement. (voir «Mises en garde et précautions»).
Amputation des membres inférieurs
Comme cela a été observé dans le programme CANVAS intégré, composé des deux études à long terme randomisées et contrôlées contre placebo CANVAS et CANVAS-R, incluant au total 10 134 patients, l'administration d'Invokana à des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire était associée à un risque environ 2 fois plus élevé d'amputation d'un membre inférieur. Sous Invokana, cela concernait 2,4% des patients contre 1,1% des patients sous placebo; les taux d'incidence correspondants pour 100 années-patients étaient de 0,63 et de 0,34 (hazard ratio HR=1,97 (IC à 95%: 1,41–2,75). Le déséquilibre est survenu dès les 26 premières semaines de traitement. Les patients des études CANVAS et CANVAS-R ont été suivis pendant une période moyenne de respectivement 5,7 et de 2,1 ans. Indépendamment du traitement par Invokana ou le placebo, le risque d'amputation était le plus élevé en début d'étude chez les patients qui avaient déjà des antécédents d'amputation, de maladie vasculaire périphérique et de neuropathie. Le risque d'amputation d'un membre inférieur n'était pas dose-dépendant. Au cours de l'étude CREDENCE, une étude de longue durée au cours de laquelle les résultats thérapeutiques ont été examinés particulièrement sur le plan rénal chez 4397 patients atteints de diabète de type 2 et d'une néphropathie diabétique, aucune différence sur le plan du risque d'amputations des membres inférieurs n'a été observée en lien avec l'utilisation de 100 mg de canagliflozine par rapport au placebo (12 événements pour 1000 années-patients contre 11 [HR: 1,11; IC à 95% 0,79, 1,56]) (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans d'autres études portant sur Invokana en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale totale de 8114 patients diabétiques, aucune différence n'a été observée concernant le risque d'amputation d'un membre inférieur par rapport aux groupes témoins (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire
Dans l'analyse des données regroupées des quatre études d'une durée de 26 semaines, contrôlées contre placebo, l'incidence de tous les effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique, déshydratation et syncope) a été de 1,2% pour Invokana 100 mg, de 1,3% pour Invokana 300 mg et de 1,1% pour le placebo. Dans les deux études contrôlées contre traitement actif, les incidences observées avec Invokana ont été similaires à celles observées avec les substances comparatives.
Dans une des études cardiovasculaires ciblées de longue durée (CANVAS), dans lesquelles les patients étaient généralement plus âgés, avec une prévalence accrue de comorbidités, le taux d'incidence des effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire a été de 23,4 sous Invokana 100 mg, de 28,7 sous Invokana 300 mg et de 18,5 sous placebo, exprimés en événements pour 1000 patients-années d'exposition.
Pour évaluer les facteurs de risque relatifs à ces effets indésirables, une analyse plus vaste (n=12 441) de données regroupées de patients issus de 13 études contrôlées de phase 3 et de phase 4 a été réalisée en incluant les deux doses d'Invokana. Dans cette analyse regroupée, l'incidence de ces effets indésirables a été généralement plus élevée chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les patients présentant un DFGe initial compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2 et les patients âgés de ≥75 ans. Chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les taux d'incidence ont été de 49,8% sous Invokana 100 mg et de 56,7% sous Invokana 300 mg, contre 41,5% événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin. Chez les patients présentant un DFGe initial <60 ml/min/1,73 m2, les taux d'incidence ont été de 52,4 sous canagliflozine 100 mg et de 53,5 sous canagliflozine 300 mg, contre 31,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin. Chez les patients ≥75 ans, les taux d'incidence ont été de 52,7 sous canagliflozine 100 mg et de 60,8 sous canagliflozine 300 mg, contre 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Dans l'étude cardiovasculaire concernée et dans l'analyse de données groupées plus importante, ainsi qu'au cours d'une étude dans laquelle les résultats ont été analysés particulièrement sur le plan rénal, aucune augmentation du nombre d'interruptions liées aux effets indésirables et aux effets indésirables sévères associés à une déplétion volumique n'a été observée sous canagliflozine.
Hypoglycémie
Lors de l'utilisation d'Invokana en monothérapie ou en ajout à la metformine, l'incidence des hypoglycémies a été plutôt faible dans les groupes traités, d'environ 4% versus env. 2% sous placebo. Lors de l'administration d'Invokana en ajout à l'insuline, des hypoglycémies ont été rapportées chez respectivement 49,3%, 48,2% et 36,8% des patients sous Invokana 100 mg, Invokana 300 mg et placebo. Des hypoglycémies sévères sont survenues chez respectivement 1,8%, 2,7% et 2,5% des patients sous Invokana 100 mg, Invokana 300 mg et placebo. Lors de l'administration d'Invokana en ajout à des sulfonylurées, des épisodes d'hypoglycémie ont été observés chez respectivement 4,1%, 12,5% et 5,8% des patients sous Invokana 100 mg, Invokana 300 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Fasciite nécrosante périnéale (gangrène de Fournier)
La gangrène de Fournier a été identifiée comme effet indésirable spécifique à la classe des inhibiteurs du SGLT2 sur la base des rapports spontanés d'effets indésirables. Dans le cadre du programme de développement clinique de la canagliflozine de phases 3 et 4 (y compris le programme CANVAS et le programme CREDENCE), cet effet indésirable a été observé uniquement chez quatre patients (deux dans le bras sous canagliflozine et deux dans le bras témoin). Ces quatre cas de gangrène de Fournier ont tous été classés comme événements indésirables graves.
Sur la base de la fréquence observée au cours des études cliniques, cet effet indésirable a été classé comme «rare» (≥1/10 000 et <1/1000), [≥0,01% et <0,1%] (voir la liste des effets indésirables ci-dessus).
Infections mycosiques génitales
Une infection mycosique vulvovaginale (p.ex. vulvovaginite, candidose vulvovaginale) a été rapportée chez respectivement 10,4% et 11,4% des patientes traitées par Invokana 100 mg et Invokana 300 mg, contre 3,2% lors de l'administration du placebo. La plupart des cas de candidose vulvovaginale ont été rapportés durant les quatre premiers mois du traitement par la canagliflozine. 2,3% des patientes traitées par Invokana ont présenté plus d'une infection. Au total, 0,7% des patientes ont arrêté le traitement par Invokana en raison d'une candidose vulvovaginale (voir «Mises en garde et précautions»).
Une balanite ou une balanoposthite à Candida a été rapportée chez respectivement 4,2% et 3,7% des hommes traités par Invokana 100 mg et Invokana 300 mg, contre 0,6% lors de l'administration du placebo. 0,9% des hommes traités par Invokana ont présenté plus d'une infection. Au total, 0,5% des hommes ont arrêté le traitement par Invokana en raison d'une balanite ou d'une balanoposthite à Candida. Dans une analyse regroupée de 10 études contrôlées, le taux d'incidence de phimosis a été de 5,6 événements pour 1000 années-patients d'exposition chez les hommes non circoncis. Dans cette analyse regroupée, le taux d'incidence de circoncisions a été de 3,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition chez les hommes traités par la canagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»).
Infections des voies urinaires
Les infections des voies urinaires ont été plus fréquentes lors de l'administration d'Invokana 100 mg ou 300 mg que sous placebo (5,9% et 4,3%, contre 4,0%). La plupart des infections étaient légères à modérées; la fréquence des effets indésirables sévères n'a pas été plus élevée. Les patients ont répondu au traitement habituel tout en poursuivant le traitement par la canagliflozine. Le traitement par la canagliflozine n'a été que rarement arrêté. L'incidence des infections répétées n'a pas été augmentée sous canagliflozine.
Fractures osseuses
Dans une étude cardiovasculaire (CANVAS) menée chez 4327 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 15,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, de 17,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 300 mg et de 10,9 pour 1000 années-patients d'exposition au placebo. Le hazard ratiocanagliflozine 100 mg/placebo correspondant a été de 1,45 [1,10; 1,92] IC à 95% et le HRcanagliflozine 300 mg/placebo de 1,64 [1,25; 2,15] IC à 95%. Le déséquilibre de ce taux de fractures est déjà survenu dans les 26 premières semaines de traitement. Le lien avec une augmentation de la fréquence des chutes n'a pas pu être confirmé avec certitude. Au cours de deux autres études de longue durée et d'études menées sur la population diabétique générale, aucune différence n'a été observée entre la canagliflozine et la substance de contrôle sur le plan du risque de fracture.
Dans une deuxième étude cardiovasculaire (CANVAS-R) menée chez 5807 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,4 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 13,2 événements pour 1000 années-patients d'exposition au placebo.
Dans une étude de longue durée au cours de laquelle les résultats thérapeutiques de 4397 patients atteints de diabète de type 2 et d'une néphropathie diabétique ont été examinés particulièrement sur le plan rénal, les taux d'incidence de toutes les factures osseuses avérées étaient de 12,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition, aussi bien en cas de prise de 100 mg de canagliflozine que dans le groupe placebo.
Dans d'autres études ayant inclus une population diabétique générale de 7729 patients et dans lesquelles l'incidence des fractures osseuses a été relevée, aucune différence du risque de fractures n'a été observée sous Invokana par rapport au groupe témoin. Les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 10,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe placebo. Après 104 semaines de traitement, la canagliflozine n'a pas présenté d'effet indésirable sur la densité minérale osseuse.
Photosensibilité
Des effets indésirables liés à une photosensibilité (incluant réactions de photosensibilité, photodermatose polymorphe et coup de soleil) sont survenus chez respectivement 0,1%, 0,2% et 0,2% des patients traités par les produits de comparaison, Invokana 100 mg et Invokana 300 mg.
Insuffisance rénale
Patients traités en raison d'un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé
Invokana est associé à une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique et à une baisse concomitante du DFG estimé (tableau 4). Les modifications moyennes ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude (valeurs initiales).
Tableau 4: Modifications de la créatinine sérique et du DFGe en rapport avec Invokana au cours d'au total quatre études contrôlées contre placebo et d'une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée

* Semaine 26 dans la population mITT LOCF.
Dans l'analyse regroupée des quatre études contrôlées contre placebo menées chez des patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère au début de l'étude (valeurs initiales), la proportion de patients présentant au moins un événement d'une diminution significative de la fonction rénale (défini par un DFGe inférieur à 80 ml/min/1,73 m2 et une diminution du DFGe de 30% par rapport à la valeur initiale) a été de 2,1% dans le groupe placebo, de 2,0% sous Invokana 100 mg et de 4,1% sous Invokana 300 mg. À la fin du traitement, 0,5% des patients du groupe placebo, 0,7% des patients traités par Invokana 100 mg et 1,4% des patients traités par Invokana 300 mg présentaient une diminution significative de la fonction rénale.
Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée, avec un DFGe initial compris entre 30 et <50 ml/min./1,73 m2 (DFGe initial moyen de 39 ml/min/1,73 m2) (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), la proportion de patients présentant au moins un événement d'une diminution significative de la fonction rénale (défini par une diminution du DFGe de 30% par rapport à la valeur initiale) a été de 6,9% dans le groupe placebo, de 18% sous Invokana 100 mg et de 22,5% sous Invokana 300 mg. À la fin du traitement, 4,6% des patients du groupe placebo et 3,4% des patients traités par Invokana 100 mg ou 300 mg présentaient une diminution significative de la fonction rénale.
Dans une population regroupée de patients présentant une insuffisance rénale modérée (N=1087), avec un DFGe initial compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2 (DFGe initial moyen de 48 ml/min/1,73 m2), l'incidence globale de ces événements a été plus faible que dans l'étude dédiée. Toutefois, une augmentation dose-dépendante des épisodes de diminution significative de la fonction rénale a été constatée par rapport au placebo.
L'utilisation d'Invokana a été associée à une fréquence accrue d'événements indésirables d'origine rénale (p.ex. augmentation de la créatinine sérique, diminution du débit de filtration glomérulaire, insuffisance rénale et défaillance rénale aigüe), notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
Dans l'analyse des données regroupées de patients présentant une insuffisance rénale modérée, la fréquence des événements indésirables rénaux a été de 3,7% dans le groupe placebo, de 8,9% sous Invokana 100 mg et de 9,3% sous Invokana 300 mg. Un arrêt du traitement en raison d'événements indésirables rénaux a eu lieu chez 1,0% des patients du groupe placebo, chez 1,2% des patients traités par Invokana 100 mg et chez 1,6% des patients traités par Invokana 300 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients atteints de diabète de type 2 traités en raison d'une néphropathie diabétique avec albuminurie (ACR >300 mg/g)
Dans une étude de longue durée dans laquelle les résultats thérapeutiques ont été particulièrement étudiés sur le plan rénal, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une néphropathie chronique, les taux d'incidence de réactions indésirables en lien avec une déplétion volumique étaient similaires dans les sous-groupes de patients présentant un DFGe avant traitement de 45 à <60 ml/min/1,73 m2 [ClCr 45 à <60 ml/min]: 23 événements pour 1000 années-patients sous 100 mg de canagliflozine et 26 événements pour 1000 années-patients sous prise de placebo. Dans cette même étude, le taux d'incidence chez les patients présentant un DFGe avant traitement de 30 à <45 ml/min/1,73 m2 [ClCr 30 à <45 ml/min] était plus élevé en cas de prise de 100 mg de canagliflozine (49 événements pour 1000 années-patients) qu'en cas de prise de placebo (26 événements pour 1000 années-patients).
Dans une étude de longue durée dans laquelle les résultats thérapeutiques ont été particulièrement étudiés sur le plan rénal, aucune différence n'a été observée sur le plan des valeurs de potassium sérique, ni aucune augmentation des effets indésirables liés à l'hyperkaliémie ni aucune augmentation absolue (>6,5 mEq/l) ou relative (> à la limite supérieure de la norme et >15% de la valeur initiale) du potassium sérique en cas de prise de 100 mg de canagliflozine par rapport au placebo.
De manière générale, aucun déséquilibre n'a été observé entre les groupes de traitement sur le plan des valeurs anormales de phosphate, tant globalement qu'au sein de chaque catégorie de DFGe (45 à <60 ou 30 à <45 ml/min/1,73 m2 [ClCr 45 à <60 ou 30 à <45 ml/min]).
Chez les patients qui recevaient le placebo, une diminution progressive du DFGe est apparue, alors que les patients traités par 100 mg de canagliflozine, ont d'abord présenté une diminution du DFGe moyen qui s'est par la suite stabilisée (allant jusqu'à 3,5 ans). À la fin du traitement, le DFGe moyen du groupe placebo était inférieur de 1,6 ml/min/1,73 m2 au taux du groupe sous 100 mg de canagliflozine.
Examens de laboratoire
Les résultats des examens de laboratoire décrits ci-dessous proviennent de l'analyse des données regroupées des études cliniques d'une durée de 26 semaines, contrôlées contre placebo (sauf indication contraire).
Augmentation des taux sériques de potassium
Le pourcentage moyen d'augmentation des taux sériques de potassium par rapport aux valeurs initiales a été de 0,5% sous Invokana 100 mg et de 1,0% sous Invokana 300 mg, contre 0,6% sous placebo. Des épisodes d'augmentation des taux sériques de potassium (>5,4 mmol/l et augmentation de 15% par rapport au taux initial) ont été observés chez 4,4% des patients sous Invokana 100 mg, 7,0% des patients sous Invokana 300 mg et 4,8% des patients sous placebo. De manière générale, ces augmentations ont été légères (<6,5 mmol/l) et transitoires et n'ont pas nécessité de traitement spécifique.
Dans une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à <50 ml/min/1,73 m2) (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), des augmentations dose-dépendantes et transitoires du potassium sérique ont déjà été observées précocement après l'instauration du traitement (c.-à-d. en l'espace de 3 semaines). Dans cette étude, des augmentations du potassium sérique supérieures à 5,4 mEq/l et de 15% par rapport à la valeur initiale sont survenues chez 16,1% des patients du groupe placebo, chez 12,4% des patients traités par Invokana 100 mg et chez 27,0% des patients traités par Invokana 300 mg. Des augmentations plus importantes (c.-à-d. d'au moins 6,5 mEq/l) ont été observées chez 1,1% des patients du groupe placebo et chez 2,2% des patients traités par Invokana 100 mg et Invokana 300 mg. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, les augmentations du potassium sérique ont été plus fréquentes lorsque le taux initial de potassium était déjà augmenté, ainsi qu'en cas d'utilisation de médicaments réduisant l'excrétion potassique, p.ex. de diurétiques épargneurs de potassium, d'inhibiteurs de l'ECA et d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets sur les lipides
Les modifications moyennes (modifications en pourcentage) du LDL-C par rapport aux taux initiaux ont été de +0,11 mmol/l (4,5%) sous Invokana 100 mg et de +0,21 mmol/l (8,0%) sous Invokana 300 mg comparativement au placebo. En ce qui concerne le cholestérol total, de plus faibles augmentations ont été observées par rapport au placebo, de 2,5% sous Invokana 100 mg et de 4,3% sous Invokana 300 mg. Les augmentations du cholestérol High-Density-Lipoprotein (HDL-C) ont été de 5,4% sous Invokana 100 mg et de 6,3% sous Invokana 300 mg par rapport au placebo. Les augmentations du non-HDL-C ont été de 0,05 mmol/l (1,5%) sous Invokana 100 mg et de 0,13 mmol/l (3,6%) sous Invokana 300 mg par rapport au placebo. Sous aucune des doses d'Invokana, le rapport LDL-C/HDL-C n'a présenté de modification par rapport au placebo. Les concentrations de particules d'apoB et de LDL-C (mesurées dans deux études) ainsi que de non-HDL-C ont plus faiblement augmenté par rapport aux variations du LDL-C.
Augmentation des taux d'hémoglobine
Des augmentations minimes des concentrations d'hémoglobine ont été observées sous Invokana 100 mg et 300 mg par rapport aux valeurs initiales (+3,5% ou +4,7 g/l et +3,8% ou 5,1 g/l), tandis qu'une légère diminution a été observée sous placebo (-1,1% ou -0,18 g/l). Conformément à cela, s'agissant du nombre d'érythrocytes et de l'hématocrite, des augmentations minimes des pourcentages moyens de variations par rapport aux valeurs initiales ont été observées.
À la fin du traitement, 4,0% des patients sous Invokana 100 mg, 2,7% des patients sous Invokana 300 mg et 0,8% des patients sous placebo présentaient des taux d'hémoglobine supérieurs à la limite de la normale.
Augmentations du magnésium sérique
Des augmentations dose-dépendantes du magnésium sérique ont été observées peu de temps (en l'espace de 6 semaines) après l'instauration d'un traitement par Invokana et ont persisté au cours du traitement. Dans l'analyse regroupée des quatre études contrôlées contre placebo, la modification moyenne du taux sérique de magnésium a été de +8,1% sous Invokana 100 mg et de +9,3% sous Invokana 300 mg, contre -0,6% dans le groupe placebo. Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), les concentrations sériques de magnésium ont augmenté de 0,2% dans le groupe placebo, de 9,2% sous Invokana 100 mg et de 14,8% sous Invokana 300 mg.
Augmentations du phosphate sérique
Des augmentations dose-dépendantes du taux sérique de phosphate ont été observées au cours du traitement par Invokana. Dans l'analyse regroupée des quatre études contrôlées contre placebo, le pourcentage moyen d'augmentation du taux sérique de phosphate a été de 3,6% sous Invokana 100 mg et de 5,1% sous Invokana 300 mg, contre 1,5% dans le groupe placebo. Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), les concentrations sériques de phosphate ont augmenté de 1,2% dans le groupe placebo, de 5,0% sous Invokana 100 mg et de 9,3% sous Invokana 300 mg.
Diminution du débit de filtration glomérulaire
Au cours d'études de longue durée sur l'issue cardiovasculaire, une diminution du DFGe est survenue au début du traitement par la canagliflozine. Celle-ci était réversible à l'arrêt du traitement par la canagliflozine. Lors de la poursuite du traitement par la canagliflozine, le DFGe a de nouveau augmenté progressivement au cours des études (jusqu'à 6,5 ans) et a atteint un DFGe moyen >70 ml/min/1,73 m2 à la fin de l'étude. En revanche, une diminution progressive du DFGe a été observée chez les patients du groupe contrôle sous placebo.
Effets indésirables dans des populations spécifiques
Patients âgés
Le profil de sécurité observé chez les patients âgés a correspondu de manière générale à celui observé chez les patients plus jeunes. Les patients âgés de ≥75 ans ont cependant présenté une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (tels que vertiges positionnels, hypotension artérielle, hypotension orthostatique). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 52,7, de 60,8 et de 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Une diminution du DFGe de - 3,41 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 100 mg, de -4,67 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 300 mg et de -4,15 ml/min/1,73 m2 sous placebo a été observée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Patients insuffisants rénaux
Les patients présentant un DFGe initial <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min ont eu une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique, hypotension). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 53, 51 et 31 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Les taux d'incidence globale des augmentations des taux sériques de potassium ont été plus élevés chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 49, de 61 et de 54 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Ces augmentations ont été le plus souvent transitoires et n'ont pas nécessité de traitement spécifique.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, des augmentations des taux sériques de créatinine de 9,2 µmol/l et des taux sanguins d'azote uréique d'environ 1,0 mmol/l ont été observées avec les deux doses de canagliflozine. Les taux d'incidence d'une plus forte diminution du DFGe (>30%) à un moment quelconque du traitement ont été de 73 sous canagliflozine 100 mg et de 81 sous canagliflozine 300 mg, contre 65 événements pour 1000 années-patients d'exposition sous placebo. Lors de la dernière mesure réalisée après le début de l'étude, les taux d'incidence de telles diminutions ont été de 33 événements sous canagliflozine 100 mg, de 27 événements sous canagliflozine 300 mg et de 37 événements pour 1000 années-patients d'exposition sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.