CompositionPrincipe actif: fidaxomicine.
Excipients: Butylhydroxytoluolum (E321) comme antioxydant, Excip. pro compr. obducto.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéChaque comprimé pelliculé contient 200 mg de fidaxomicine.
Indications/Possibilités d’emploiDificlir est indiqué chez l'adulte dans le traitement des diarrhées associées à Clostridium-difficile (DACD) (voir rubrique «Pharmacodynamique»).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier des recommandations d'emploi destinées à empêcher l'augmentation des résistances aux antibiotiques.
Posologie/Mode d’emploiPosologie
Adultes et personnes âgées (≥65 ans)
La dose recommandée est de 200 mg (un comprimé) deux fois par jour (une fois toutes les 12 heures) pendant 10 jours.
Enfants et adolescents
Aucune donnée de sécurité, d'efficacité et de pharmacocinétique n'étant disponible chez les enfants, l'utilisation de Dificlir n'est pas recommandée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire. (voir rubrique «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire. (voir rubrique «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Mode d'emploi
Dificlir est uniquement destiné à l'administration orale.
Dificlir peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants.
Mises en garde et précautionsDes cas de réactions d'hypersensibilité (rash, prurit, angio-œdème, dyspnée) ont été rapportés avec la fidaxomicine depuis la commercialisation. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter le traitement par Dificlir et d'instaurer un traitement approprié. Chez certains patients présentant des réactions d'hypersensibilité, des antécédents d'allergies aux macrolides ont aussi été décrites. Les patients présentant une allergie connue aux macrolides doivent faire l'objet d'une surveillance particulière afin de déceler toute réaction d'hypersensibilité.
L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P, tels que la ciclosporine, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, le vérapamil, la dronédarone et l'amiodarone, n'est pas recommandée (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Description de la population de patients inclus dans les essais cliniques
Dans les deux essais cliniques menés chez des patients atteints de DACD, 47,9% (479/999) des patients (population per protocol) avaient ≥65 ans et 27,5% (275/999) des patients ont été traités simultanément par d'autres antibiotiques pendant la période de l'étude. Au début de l'étude, 24% des patients remplissaient au moins l'un des trois critères suivants, permettant d'évaluer le degré de sévérité: température corporelle >38,5 °C, nombre de leucocytes >15'000 ou créatininémie ≥1,5 mg/dl. Les patients qui présentaient une colite fulminante, une DACD potentiellement fatale ou un mégacôlon toxique et les patients ayant présenté plusieurs épisodes de DACD (définis par la survenue de plus d'un épisode au cours des 3 mois précédents) ont été exclus de ces études.
InteractionsLa fidaxomicine est un substrat de la P-gp et éventuellement un inhibiteur léger à modéré de la P-gp intestinale.
L'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine A, un inhibiteur de la P-gp, et d'une dose unique de Dificlir chez des volontaires sains a augmenté la Cmax et l'AUC de la fidaxomicine respectivement d'un facteur 4 et 2 et la Cmax et l'AUC de son principal métabolite actif, le OP-1118, d'un facteur 9,5 et 4. La pertinence clinique de cette exposition accrue n'étant pas connue, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp, tels que la ciclosporine, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, le vérapamil, la dronédarone et l'amiodarone, n'est pas recommandée.
Dificlir (200 mg deux fois par jour) a eu une influence faible, mais cliniquement non significative, sur l'exposition à la digoxine. Toutefois, un effet plus important sur des substrats de la P-gp qui présentent une biodisponibilité plus faible et une sensibilité plus forte à l'inhibition de la P-gp intestinale, tels que le dabigatran étéxilate, ne peut pas être exclu.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe pas de données concernant l'emploi de la fidaxomicine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet délétère direct ou indirect sur la reproduction. Par mesure de précaution, l'utilisation de Dificlir doit être évitée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si la fidaxomicine/ses métabolites passent dans le lait maternel. Bien qu'il y ait tout lieu de penser que la fidaxomicine n'a pas d'effets sur le nouveau-né/enfant allaité, car l'exposition systémique à la fidaxomicine est faible, un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. Il convient de décider soit d'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir/d'interrompre le traitement par Dificlir, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesEn raison des éventuels effets indésirables (sensation de vertiges), Dificlir peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Dificlir repose sur les données de 564 patients atteints de DACD et traités par la fidaxomicine dans le cadre des études de phase 3.
Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents ont été les vomissements (1,2%), les nausées (2,7%) et la constipation (1,2%).
Résumé des effets indésirables
Les effets indésirables survenus lors de l'administration deux fois par jour de fidaxomicine dans le cadre du traitement des diarrhées associées à Clostridium difficile, et rapportés chez au moins deux patients, sont énumérés par classe de systèmes d'organes.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000); cas isolés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de sévérité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: diminution de l'appétit.
Système nerveux
Occasionnels: sensation de vertiges, céphalées, troubles du goût.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: vomissements, nausées, constipation.
Occasionnels: sensation de réplétion, flatulence, sécheresse buccale.
Troubles hépatobiliaires
Occasionnels: élévation de l'alanine aminotransférase.
Troubles cutanés
Occasionnels: réaction d'hypersensibilité (rash, prurit).
Effets indésirables signalés après la commercialisation
D'autres réactions d'hypersensibilité (angio-œdème, dyspnée) ont été décrites après la commercialisation.
SurdosageAucun cas de surdosage aigu n'a été rapporté.
Propriétés/EffetsCode ATC: A07AA12
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La fidaxomicine est un antibiotique de la classe des macrocycliques.
La fidaxomicine est bactéricide et inhibe la synthèse de l'ARN par l'ARN polymérase bactérienne. Elle interfère avec l'ARN polymérase sur un site distinct de celui des rifamycines. L'inhibition de l'ARN polymérase des Clostridia apparaît à une concentration 20 fois inférieure à celle permettant l'inhibition de l'enzyme correspondant d'E. coli (1 μM vs. 20 μM). Cela explique en partie la spécificité significative de l'activité de la fidaxomicine. Il a été montré que la fidaxomicine inhibe la sporulation de C. difficile in vitro.
Rapport PK/PD
La fidaxomicine est un médicament d'action locale. Comme il s'agit d'un médicament topique, le rapport PK/PD systémique ne peut pas être déterminé; des données in vitro montrent cependant que la fidaxomicine exerce une activité bactéricide temps-dépendante et que le temps au-dessus de la CMI est le paramètre le plus prédictif de l'efficacité clinique.
Concentrations critiques (Breakpoints)
La fidaxomicine est un médicament d'action topique qui ne peut pas être utilisé pour traiter des infections systémiques. La détermination de concentrations critiques cliniques n'est donc pas pertinente. Pour la fidaxomicine et C. difficile, la valeur du seuil épidémiologique qui sépare la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise est ≥1,0 mg/l.
Spectre d'activité antimicrobienne
La fidaxomicine est un antibiotique à spectre antibactérien étroit et a une activité bactéricide contre C. difficile. La fidaxomicine a une CMI90 de 0,25 mg/l et son principal métabolite, l'OP-1118, une CMI90 de 8 mg/l vis-à-vis de C. difficile. De par leur nature, les bactéries à Gram négatif ne sont pas sensibles à la fidaxomicine.
Effets sur la flore intestinale
Des études ont montré que le traitement par la fidaxomicine n'a aucune influence sur les concentrations de Bacteroides dans les selles de patients atteints de DACD.
Mécanismes de résistance
Aucun élément transmissible conférant une résistance à la fidaxomicine n'est connu. En outre, aucune résistance croisée avec d'autres classes d'antibiotiques incluant les bêtalactamines, les macrolides, le métronidazole, les quinolones, la rifampicine et la vancomycine, n'a été identifiée. Des mutations spécifiques de l'ARN polymérase sont associées à une diminution de la sensibilité à la fidaxomicine.
Efficacité clinique et sécurité
Dans les études cliniques pivots, la fidaxomicine (200 mg 2× par jour pendant 10 jours) a été comparée à la vancomycine (125 mg 4× par jour pendant 10 jours) chez des patients présentant une diarrhée associée à Clostridium difficile avérée. Le principal critère d'évaluation était la guérison clinique. L'analyse des taux de guérison montre la non-infériorité de la fidaxomicine (91.89% de guérison avec un IC à 95% de [-89.02%, 94.07%]) par rapport à la vancomycine (90.15% de guérison avec un IC à 95% de [87.20%, 92.49%] dans la sous-population per protocol. Un des critères d'évaluation secondaires était le taux de récidives. Le taux de récidives (y compris de rechutes) a été significativement plus faible sous fidaxomicine que sous vancomycine (14.1% versus 26.0% avec un IC à 95% de [-16.8%, -6.8%]. Toutefois ces études n'étaient pas conçues de manière prospective pour démontrer la prévention d'une réinfection.
Efficacité et sécurité chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique moyenne à grave, d'une insuffisance rénale et d'une infection fulgurante ou mortelle à C. difficile
Les données de 576 patients ayant suivi un traitement à la fidaxomicine pour une ICD (infection à Clostridium difficile) (590 épisodes de traitement) ont été évaluées dans le cadre d'une étude rétrospective non interventionnelle dont le but était de collecter des données au sujet de l'utilisation de fidaxomicine dans une situation clinique de routine. Les maladies (comorbides) présentement définies d' intérêt médical particulier (medical conditions of specific interest, MCSI) étaient des insuffisances hépatiques moyennes ou graves (50 patients), des insuffisances rénales graves (104 patients) et des ICD fulgurantes ou mortelles d'après l'évaluation clinique du médecin investigateur (87 patients). L'efficacité du traitement à la fidaxomicine, définie en pourcentage d'épisodes ICD avec rémission des diarrhées, s'élevait à 83,3% chez les patients ne souffrant pas de l'une des maladies considérées, 78,7% chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique comorbide moyenne ou grave, 68% chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale comorbide grave et 67,5% chez les patients souffrant d'une ICD fulgurante ou mortelle. La diarrhée récidivait dans les 30 jours suivant la fin du traitement à la fidaxomicine pour 18,8% d'épisodes de traitement de la population totale. La part de récidives était similaire chez les patients avec et sans MCSI, à l'exception des épisodes de traitement d'une ICD fulgurante pour lesquels ladite part était légèrement plus faible (13,9%). L'évaluation des incidences sur la mortalité ainsi que les données des ECG et du laboratoire n'ont démontré aucun risque supplémentaire pour la sécurité des patients souffrant des maladies considérées par rapport aux patients qui n'étaient atteints par aucune de ces maladies.
Efficacité et sécurité chez les patients souffrant d'une maladie inflammatoire de l'intestin (MII)
La Cp dans le plasma de la fidaxomicine et de son métabolite primaire OP-1118 a été analysée chez 25 patients ICD souffrant d'une MII (14 patients souffrant de la maladie de Crohn et 11 d'une colite ulcéreuse) dans le cadre d'une étude ouverte simple-bras. Les concentrations plasmatiques maximales de la fidaxomicine et de l'OP-1118 chez ces patients ICD souffrant d'une MII étaient comprises dans la plage de concentration des valeurs mesurées qui avaient été trouvées dans les études réalisées avec des patients ICD sans MII (voir le paragraphe Pharmacocinétique). Une réponse clinique de l'ICD à la suite du traitement à la fidaxomicine (jour 12) a été constatée chez 20 patients sur 25 (80%). Parmi les 20 patients dont l'ICD a présenté une réponse clinique au jour 12, 3 ont subi une récidive, 2 patients jusqu'au jour 40 et 3 patients jusqu'au jour 180. Les effets indésirables signalés chez les patients ICD souffrant d'une MII étaient comparables à ceux des études passées avec des patients ICD sans MII. La plupart des EI étaient d'une gravité faible ou moyenne et aucun n'a entraîné l'arrêt du traitement à la fidaxomicine. Aucun décès n'a été rapporté et aucun risque supplémentaire n'a été constaté pour la sécurité de la population étudiée.
29 patients souffrant d'une MII comorbide ont été inclus dans une étude rétrospective, non interventionnelle dont le but était de collecter des données au sujet de l'utilisation de fidaxomicine dans une situation clinique de routine. L'efficacité du traitement à la fidaxomicine, définie en pourcentage d'épisodes ICD avec rémission des diarrhées, s'élevait à 81,8% chez les patients ICD souffrant d'une MII, et à 83,3% chez les patients ICD ne souffrant pas de l'une des maladies sur lesquelles se portait l'intérêt. La diarrhée récidivait dans les 30 jours suivant la fin du traitement à la fidaxomicine dans 19,0% des épisodes de traitement chez les patients MII, contre 18,8% pour la population totale. L'évaluation des incidences sur la mortalité ainsi que les données des ECG et du laboratoire n'ont démontré aucun risque supplémentaire pour la sécurité des patients souffrant d'une MII par rapport aux patients qui n'étaient atteints par aucune maladie considéra.
PharmacocinétiqueAbsorption
La biodisponibilité chez l'être humain est inconnue. Après administration de 200 mg de fidaxomicine à des adultes sains, la Cmax a été d'environ 9,88 ng/ml et l'AUC0-t de 69,5 ng × h/ml avec un Tmax de 1,75 heure. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fidaxomicine et de son principal métabolite OP-1118 ont tendance à être 2 à 6 fois plus élevées chez les patients atteints d'une DACD que chez les adultes sains. Après administration de 200 mg de fidaxomicine toutes les 12 heures pendant 10 jours, l'accumulation de la fidaxomicine ou de l'OP-1118 dans le plasma a été très limitée.
Après un repas riche en graisses, les Cmax plasmatiques de la fidaxomicine et de l'OP-1118 ont été respectivement 22% et 33% inférieures à celles observées lors d'une administration à jeun, toutefois l'importance de l'exposition (AUC0-t) a été équivalente.
La fidaxomicine et son métabolite OP-1118 sont des substrats de la P-gp.
Distribution
Du fait de la résorption très limitée de la fidaxomicine, le volume de distribution est inconnu chez l'être humain.
Métabolisme
Du fait de la résorption systémique faible de la fidaxomicine, aucun examen approfondi des métabolites plasmatiques n'a été réalisé. Un métabolite principal, l'OP-1118, est formé par hydrolyse de l'ester isobutyryle. Les études sur le métabolisme in vitro ont montré que la formation d'OP-1118 est indépendante des enzymes du CYP450. Ce métabolite présente également une activité antibiotique (voir «Propriétés/Effets»).
La fidaxomicine n'a aucun effet inducteur ou inhibiteur sur les enzymes du CYP450 in vitro.
Élimination
Après administration unique de 200 mg de fidaxomicine, la majorité de la dose administrée (plus de 92%) a été retrouvée dans les fèces sous forme de fidaxomicine ou de son métabolite OP-1118 (66%). Les principales voies d'élimination de la fidaxomicine disponible au niveau systémique ne sont pas décrites. L'élimination urinaire est négligeable (<1%). Chez l'être humain, la fidaxomicine n'a pas été détectable dans l'urine et l'OP-1118 n'a été retrouvé qu'à de très faibles concentrations. La demi-vie de la fidaxomicine est d'environ 8-10 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Les concentrations plasmatiques semblent être plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans). Les concentrations de fidaxomicine et d'OP-1118 étaient environ deux fois plus élevées chez les patients ≥65 ans que chez les patients <65 ans. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Maladie inflammatoire de l'intestin
Les données collectées au cours d'une étude ouverte simple-bras réalisée auprès de patients ICD souffrant d'une maladie inflammatoire concomitante de l'intestin (MII) ne montraient aucune différence au niveau des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine et de son métabolite primaire OP-1118 chez les patients avec et sans MII. Les taux plasmatiques maximaux de la fidaxomicine et de l'OP-1118 chez les patients ICD souffrant d'une MII concomitante étaient compris dans la plage de concentration qui avait été trouvée chez les patients ICD sans MII.
Insuffisants hépatiques
Des données limitées recueillies dans le cadre des études de phase 3 chez des patients ayant des antécédents de cirrhose hépatique chronique active montrent que les concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 sont environ 2 à 3 fois plus élevées chez ces patients que chez les patients non cirrhotiques.
Insuffisants rénaux
Des données limitées chez des patients ne montrent aucune différence cliniquement significative des concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 entre les patients insuffisants rénaux (clearance de la créatinine <50 ml/min) et les patients ayant une fonction rénale normale (clearance de la créatinine ≥50 ml/min).
Sexe, poids corporel et appartenance ethnique
Selon des données limitées, le sexe, le poids corporel et l'appartenance ethnique n'ont aucune influence majeure sur les concentrations plasmatiques de fidaxomicine ou d'OP-1118.
Données précliniquesLes données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de toxicité de la reproduction n'ont pas permis d'identifier de risque particulier pour l'être humain.
Les paramètres de reproduction et de fertilité de rats traités par des doses de fidaxomicine allant jusqu'à 6,3 mg/kg/jour (i.v.) n'ont pas montré de différences statistiquement significatives.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Conserver à température ambiante (15-25 °C).
Numéro d’autorisation62957 (Swissmedic).
PrésentationDificlir 200 mg: boîtes de 20 comprimés pelliculés. [A]
Titulaire de l’autorisationTillotts Pharma AG, 4310 Rheinfelden
Mise à jour de l’informationJuillet 2018.
|
