Propriétés/Effets

Code ATC
A07AA12
Mécanisme d’action
La fidaxomicine est un antibiotique appartenant à la classe des antibactériens macrocycliques.
Pharmacodynamique
La fidaxomicine est bactéricide et inhibe la synthèse de l’ARN par l’ARN polymérase bactérienne. Elle interfère avec l’ARN polymérase sur un site distinct de celui des rifamycines. L’inhibition de l’ARN polymérase clostridiale se produit à une concentration 20 fois inférieure à celle nécessaire pour l’inhibition de l’enzyme d’E. coli (1 µM versus 20 µM), ce qui explique en partie la spécificité importante de l’activité de la fidaxomicine. La fidaxomicine inhibe la sporulation de C. difficile in vitro.
Rapport PK/PD
La fidaxomicine étant un médicament d’action locale, le rapport PK/PD systémique ne peut pas être établi; cependant, les données in vitro montrent que la fidaxomicine exerce une activité bactéricide temps-dépendante et suggèrent que la valeur du temps > CMI pourrait être le paramètre le plus prédictif de l’efficacité clinique.
Concentrations critiques
La fidaxomicine est un médicament d’action locale qui ne peut pas être utilisé pour traiter les infections systémiques; la détermination d’une concentration critique clinique n’est donc pas pertinente. Pour le couple fidaxomicine-C. difficile, la valeur du seuil épidémiologique qui sépare la population sauvage des isolats présentant une résistance acquise, est ≥ 1,0 mg/l.
Spectre d’activité antimicrobienne
La fidaxomicine est un antibiotique à spectre antimicrobien étroit qui présente une activité bactéricide sur C. difficile. Les CMI90 de la fidaxomicine et de son principal métabolite, l’OP-1118, pour C. difficile sont respectivement de 0,25 mg/l et 8 mg/l. La fidaxomicine n’a pas d’activité intrinsèque sur les bactéries à Gram négatif.
Effets sur la flore intestinale
Des études ont montré que le traitement par la fidaxomicine n’a pas d’impact sur les concentrations fécales des Bacteroides chez les patients présentant une DACD.
Mécanisme de résistance
Aucun élément transférable conférant une résistance à la fidaxomicine n’a encore été décrit. De plus, aucune résistance croisée n’a été identifiée avec les autres classes d’antibiotiques incluant les bêta-lactamines, les macrolides, le métronidazole, les quinolones, la rifampicine et la vancomycine. Des mutations spécifiques de l’ARN polymérase sont associées à une diminution de la sensibilité à la fidaxomicine.
Efficacité clinique
Dans les études cliniques pivots, la fidaxomicine (200 mg 2 × par jour pendant 10 jours) a été comparée à la vancomycine (125 mg 4 × par jour pendant 10 jours) chez des patients présentant une diarrhée associée à Clostridioides difficile avérée. Le critère d’évaluation principal était la guérison clinique. L’analyse des taux de guérison montre la non-infériorité de la fidaxomicine (91,89 % de guérison avec un IC à 95 % de [-89,02 %, 94,07 %]) par rapport à la vancomycine (90,15 % de guérison avec un IC à 95 % de [87,20 %, 92,49 %] dans la sous-population per protocole. Un des critères d’évaluation secondaires était le taux de récurrence. Le taux de récurrences (y compris les rechutes) était significativement plus bas sous fidaxomicine que sous vancomycine (14,1 % versus 26,0 % avec un IC à 95 % de [-16,8 %, -6,8 %]. Toutefois, ces études n’étaient pas conçues de manière prospective pour démontrer la prévention d’une réinfection.
Efficacité et sécurité chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée à sévère, d’une insuffisance rénale sévère et d’une infection à C. difficile fulminante ou engageant le pronostic vital
Les données de 576 patients ayant été traités par la fidaxomicine pour une ICD (infection à Clostridioides difficile) (590 épisodes de traitement) ont été évaluées dans le cadre d’une étude rétrospective non interventionnelle dont le but était de collecter des données concernant l’utilisation de la fidaxomicine dans une situation clinique de routine. Les maladies (comorbides) présentement définies d’intérêt médical particulier (medical conditions of specific interest, MCSI) étaient l’insuffisance hépatique modérée ou sévère (50 patients), l’insuffisance rénale sévère (104 patients) et l’ICD fulminante ou engageant le pronostic vital d’après l’évaluation clinique du médecin investigateur (87 patients). L’efficacité du traitement par la fidaxomicine, définie en pourcentage d’épisodes ICD avec rémission des diarrhées, était de 83,3 % chez les patients ne souffrant pas de l’une des maladies d’intérêt médical particulier, 78,7 % chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique comorbide modérée ou sévère, 68 % chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale comorbide sévère et 67,5 % chez les patients souffrant d’une ICD fulminante ou engageant le pronostic vital. La diarrhée avait récidivé dans les 30 jours suivant la fin du traitement par la fidaxomicine pour 18,8 % des épisodes de traitement dans la population totale. La part de récidives était comparable chez les patients avec et sans MCSI, à l’exception des épisodes de traitement d’une ICD fulminante pour lesquels ladite part était légèrement plus faible (13,9 %). L’évaluation des incidences de la mortalité, des données des ECG et des données de laboratoire n’ont démontré aucun risque supplémentaire en termes de sécurité chez les patients souffrant d’une maladie d’intérêt particulier par rapport aux patients qui n’étaient atteints d’aucune de ces maladies.
Efficacité et sécurité chez les patients souffrant d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI)
La Cp dans le plasma de la fidaxomicine et de son métabolite principal, l’OP-1118, a été analysée chez 25 patients présentant une ICD avec une MICI (14 patients souffrant de la maladie de Crohn et 11 d’une colite ulcéreuse) dans le cadre d’une étude menée en ouvert avec un seul bras de traitement. Les concentrations plasmatiques maximales de la fidaxomicine et de l’OP-1118 chez ces patients présentant une ICD avec une MICI étaient comprises dans la plage de concentration des valeurs mesurées qui avaient été observées dans les études réalisées avec des patients présentant une ICD sans MICI (voir rubrique Pharmacocinétique). Une réponse clinique après le traitement par la fidaxomicine (jour 12) a été rapportée chez 20 patients sur 25 (80 %). Parmi les 20 patients ayant présenté une réponse clinique au jour 12, 3 ont subi une récidive, 2 patients jusqu’au jour 40 et 3 patients jusqu’au jour 180. Les effets indésirables signalés chez les patients présentant une ICD avec une MICI étaient comparables à ceux des études antérieures avec des patients présentant une ICD sans MICI. La plupart des EI étaient de sévérité légère ou modérée et aucun n’a entraîné l’arrêt du traitement par la fidaxomicine. Aucun décès n’a été rapporté et aucun risque supplémentaire en termes de sécurité n’a été constaté dans la population étudiée.
29 patients présentant une MICI comorbide ont été inclus dans une étude rétrospective, non interventionnelle dont le but était de collecter des données concernant l’utilisation de la fidaxomicine dans une situation clinique de routine. L’efficacité du traitement par la fidaxomicine, définie en pourcentage d’épisodes ICD avec rémission des diarrhées, était de 81,8 % chez les patients présentant une ICD avec une MICI, et de 83,3 % chez les patients présentant une ICD ne souffrant pas d’une maladie d’intérêt médical. La diarrhée avait récidivé dans les 30 jours suivant la fin du traitement par la fidaxomicine pour 19,0 % des épisodes de traitement chez les patients présentant une MICI, contre 18,8 % dans la population totale. L’évaluation des incidences de la mortalité, des données des ECG et des données de laboratoire n’ont démontré aucun risque supplémentaire en termes de sécurité chez les patients souffrant d’une MICI par rapport aux patients qui n’étaient atteints d’aucune maladie d’intérêt médical.
Pédiatrie
La sécurité et l’efficacité de la fidaxomicine dans le traitement de l’ICD chez des enfants et des adolescents de 6 ans à moins de 18 ans ont été évaluées dans une étude multicentrique, en aveugle pour le médecin investigateur, randomisée, menée en groupes parallèles, dans laquelle les patients ont été randomisés soit dans le bras fidaxomicine soit dans le bras vancomycine selon un ratio 2:1. Au total, 40 et 29 patients ont été randomisés respectivement dans les groupes d’âge 6 ans à < 12 ans et 12 ans à < 18 ans. La réponse clinique confirmée 2 jours après la fin du traitement dans le groupe d’âge de 6 à < 12 ans était de 88,5 % dans le groupe fidaxomicine et de 50,0 % dans le groupe vancomycine (avec respectivement une différence de 38,5 % et un IC à 95 % pour la différence de [5,1 %, 71,8 %]), et dans le groupe d’âge 12 à < 18 ans de 75,0 % contre 62,5 % (avec une différence de 12,5 % et un IC à 95 % pour la différence de [-26,0 %, 51,0 %]), la différence n’étant pas statistiquement significative dans les deux groupes d’âge. Le taux de récurrences 30 jours après la fin du traitement était numériquement plus bas avec la fidaxomicine dans les deux groupes d’âge (6 à < 12 ans: 8,7 % contre 20,0 %, et 12 à < 18 ans: 13,3 % contre 40,0 %), mais la différence n’est pas statistiquement significative. Les deux traitements présentaient un profil de sécurité similaire.