Composition

Principes actifs
Cobicistatum.
Excipients
Noyau du comprimé: silice colloïdale, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.
Enrobage: laque aluminique de jaune orangé S (E110), macrogol 3350 (E1521), polyalcool vinylique (E1203), talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
Un comprimé pelliculé de Tybost contient 2,1 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Tybost est indiqué comme potentialisateur pharmacocinétique des inhibiteurs de protéase du VIH-1, atazanavir et darunavir, chez les adultes.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
Adultes
Tybost doit être coadministré avec l'atazanavir ou le darunavir. Tybost doit être pris par voie orale une fois par jour avec un repas. Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé.
Les doses recommandées de Tybost et de l'inhibiteur de protéase coadministré, l'atazanavir ou le darunavir, sont présentées dans le tableau 1. Tybost étant utilisé en association avec l'atazanavir ou le darunavir, l'information professionnelle de l'atazanavir ou du darunavir doit également être consultée.
Tableau 1: Schéma posologique recommandé

L'utilisation de Tybost avec d'autres inhibiteurs de protéase du VIH-1 que ceux mentionnés dans le tableau 1 n'est pas recommandée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Tybost n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris ceux présentant une insuffisance rénale grave.
Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Le traitement par Tybost ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine estimée est inférieure à 70 ml/min, dans le cadre d'un traitement à base d'emtricitabine, de lamivudine, de fumarate de ténofovir disoproxil ou d'adéfovir, car en dessous de 50 ml/min, la dose de ces médicaments doit être ajustée et que de tels ajustements de la posologie n'ont pas été évalués en association avec Tybost (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Tybost chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible.
Grossesse et post-partum
Le traitement par cobicistat et darunavir pendant la grossesse entraîne une exposition plus faible au cobicistat et au darunavir. Les données concernant l'utilisation de cobicistat et de l'atazanavir chez les femmes enceintes sont limitées. Par conséquent, aucun traitement par Tybost ne doit être instauré pendant la grossesse en association avec du darunavir ou de l'atazanavir et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Tybost doit être changé (voir «Grossesse, Allaitement»).
Prise retardée
Si le patient oublie de prendre une dose de Tybost et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Tybost dès que possible, avec un repas, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel en association avec l'atazanavir ou le darunavir. Si le patient oublie de prendre une dose de Tybost et s'en aperçoit plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.
Si le patient oublie de prendre une dose d'atazanavir ou de darunavir, consulter l'information professionnelle correspondante.
Si le patient oublie de prendre une dose de Tybost et d'atazanavir ou de darunavir, il doit prendre Tybost avec un repas en même temps que l'atazanavir ou le darunavir. Consulter l'information professionnelle de l'atazanavir ou du darunavir pour la posologie de l'atazanavir ou du darunavir.

Contre-indications

Consulter l'information professionnelle du médicament coadministré (atazanavir ou darunavir).
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
La coadministration de médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) présentant une marge thérapeutique étroite ou dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée. De même, la co-administration de médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée, car cela peut potentiellement conduire à une perte d'effet thérapeutique. La co-administration des médicaments cités ci-dessous (liste non exhaustive) est contre-indiquée (voir «Interactions»):
·antagoniste des récepteurs alpha-1 adrénergiques: alfuzosine
·antiarythmiques: amiodarone, quinidine
·antimycobactériens: rifampicine
·anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne
·antagonistes du récepteur de l'endothéline: bosentan
·dérivés de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine
·agents de motilité gastro-intestinale: cisapride
·produits à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum)
·inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: lovastatine, simvastatine, atorvastatine (si Tybost est utilisé en association avec l'atazanavir)
·neuroleptiques: pimozide
·inhibiteurs directs oraux de la thrombine: dabigatran
·inhibiteurs de la PDE-5: sildénafil, utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et vardénafil
·sédatifs/hypnotiques: midazolam par voie orale, triazolam, clorazépate, diazépam, flurazépam
·glucocorticoïdes systémiques: dexaméthasone

Mises en garde et précautions

Coadministration d'autres médicaments
Le cobicistat est un inhibiteur puissant, basé sur le mécanisme du CYP3A. L'instauration d'un traitement par Tybost chez des patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou l'instauration d'un traitement par des médicaments métabolisés par le CYP3A chez des patients déjà traités par Tybost peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés (voir «Interactions»). L'augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés peut accentuer ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables, ce qui peut potentiellement provoquer des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Contre-indications»).
La co-administration de cobicistat avec des médicaments dont le(s) métabolites(s) actif(s) est/sont formé(s) via CYP3A peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de ce métabolite actif/de ces métabolites actifs, ce qui peut avoir pour conséquence la perte de leur effet thérapeutique (voir «Interactions» et Tableau 2).
Le cobicistat étant métabolisé par le CYP3A, la coadministration de Tybost avec médicaments inducteurs du CYP3A peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et ainsi de l'atazanavir ou du darunavir. La coadministration de ces médicaments avec Tybost est contre-indiquée ou n'est pas recommandée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
La co-administration de Tybost et de corticostéroïdes (toutes voies d'administration incluses) métabolisés par le CYP3A, peut accroître le risque de développement d'effets systémiques des corticostéroïdes tels qu'un syndrome de Cushing ou une suppression surrénalienne. Le risque d'insuffisance corticosurrénalienne aiguë/de défaillance surrénale à l'arrêt du traitement concomitant de Tybost et de ces corticostéroïdes peut également être élevé.
La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée, à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs au risque; auquel cas, les patients doivent être surveillés à la recherche d'effets systémiques des corticoïdes. D'autres corticostéroïdes, dont le métabolisme est moins dépendant du CYP3A, par exemple la béclométhasone, doivent être considérés en particulier lors d'une utilisation prolongée (voir «Interactions»).
Le potentiel d'interactions médicamenteuses doit être pris en considération avant et au cours du traitement par Tybost (voir «Interactions», tableau 2). Il est recommandé de contrôler les autres médicaments utilisés par les patients pendant le traitement par Tybost et de surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables.
Tybost est un potentialisateur pharmacocinétique de l'atazanavir et du darunavir. Les prescripteurs doivent consulter les informations professionnelles de l'atazanavir et du darunavir, notamment la description des autres médicaments contre-indiqués et des interactions significatives associées à ces médicaments.
Coadministration de Tybost avec d'autres médicaments antirétroviraux
Les recommandations posologiques n'ont été fixées que pour l'utilisation de Tybost avec l'atazanavir ou avec le darunavir une fois par jour. Tybost ne doit pas être utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d'un autre inhibiteur de protéase du VIH-1, car les recommandations posologiques pour de telles associations n'ont pas été établies et que ces dernières pourraient être associées à une concentration plasmatique insuffisante de l'inhibiteur de protéase aboutissant à une perte d'effet thérapeutique et au développement d'une résistance (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Tybost, coadministré avec l'atazanavir ou le darunavir, ne doit pas être utilisé en association avec un autre médicament antirétroviral nécessitant une potentialisation pharmacocinétique (c.-à-d. un autre inhibiteur de protéase), car les recommandations posologiques pour de telles associations n'ont pas été établies et que ces dernières pourraient être associées à une baisse des concentrations plasmatiques de l'atazanavir, du darunavir et/ou des autres médicaments antirétroviraux, aboutissant à une perte d'effet thérapeutique et au développement d'une résistance.
En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur CYP3A, Tybost ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant du cobicistat ou avec du ritonavir.
Effets sur la clairance de la créatinine estimée
Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Cet effet doit être pris en considération pour l'interprétation des variations de la clairance de la créatinine estimée chez les patients débutant un traitement par Tybost. Cela s'applique en particulier aux patients présentant déjà des maladies ou utilisant des médicaments qui nécessitent la surveillance de la clairance de la créatinine estimée, ainsi que lors de la coadministration de médicaments pour lesquels des ajustements de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine estimée sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Les données actuellement disponibles ne permettent pas de déterminer si la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de cobicistat est associée à un risque accru d'effets indésirables rénaux en comparaison avec les traitements contenant du fumarate de ténofovir disoproxil sans cobicistat.
Maladie hépatique
Tybost n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C). Aucun ajustement de la posologie de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Les patients ayant une insuffisance hépatique préexistante y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART), une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
Patients coinfectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par un ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients coinfectés par le VHB.
En cas de coadministration d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, consulter également l'information professionnelle de ces médicaments (voir «Pharmacocinétique»).
Transmission du VIH
Il existe un risque de transmission du VIH par voie sexuelle, lorsque l'ART prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou le succès virologique ne peut pas être atteint et maintenu. Les résultats des études observationnelles montrent que lorsqu'un succès virologique est atteint et maintenu, il n'y a aucun risque de transmission par voie sexuelle.
Infections opportunistes
Les patients qui reçoivent Tybost dans le cadre d'une thérapie antirétrovirale peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH.
En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de maladies associées au VIH reste indispensable.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des troubles articulaires et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Excipients
Tybost contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Tybost contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Ce colorant peut provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Le cobicistat est un inhibiteur puissant, basé sur le mécanisme du cytochrome P450 3A (CYP3A) et peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A (voir «Mises en garde et précautions»). La coadministration de cobicistat avec des médicaments dont le(s) métabolites(s) actif(s) est/sont formé(s) via CYP3A peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de ce métabolite actif/de ces métabolites actifs (voir «Mises en garde et précautions» et Tableau 2).
Le cobicistat est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP3A) et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent donc influencer la clairance du cobicistat.
Le cobicistat est un faible inhibiteur du CYP2D6. Aucun effet inhibiteur du cobicistat sur le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9 ou le CYP2C19 n'est attendu. Aucune induction du CYP1A2, du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19, de l'UGT1A1 ou du MDR1 par le cobicistat n'est attendue.
Le cobicistat inhibe les transporteurs que sont la glycoprotéine P (Pgp), la BCRP, la MATE1, l'OATP1B1 et l'OATP1B3. En cas de coadministration avec Tybost, les médicaments constituant des substrats de ces transporteurs peuvent présenter des concentrations plasmatiques plus élevées.
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Coadministration contre-indiquée
Les médicaments qui sont largement métabolisés par le CYP3A et fortement soumis à l'effet de premier passage semblent être les plus sujets à d'importantes augmentations de l'exposition lors de la coadministration avec Tybost. La coadministration de Tybost avec des médicaments tels que l'alfuzosine, l'amiodarone, la quinidine, la dihydroergotamine, l'ergométrine, l'ergotamine, le cisapride, la lovastatine, la simvastatine, l'atorvastatine (si Tybost est utilisé en association avec l'atazanavir), le pimozide, le sildénafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), le vardénafil, le midazolam par voie orale, le triazolam, le clorazépate, le diazépam, le flurazépam, la dexaméthasone, le dabigatran et le bosentan, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
La coadministration de Tybost avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A, tels que le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et, par conséquent, des médicaments potentialisés, l'atazanavir ou le darunavir, et est contre-indiquée. Ceci peut aboutir à une perte d'effet thérapeutique et au développement éventuel d'une résistance (voir «Contre-indications»).
Coadministration non recommandée
La coadministration de Tybost avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés ou faibles du CYP3A peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et, par conséquent, des médicaments potentialisés, l'atazanavir ou le darunavir. Ceci peut aboutir à une perte d'effet thérapeutique et au développement éventuel d'une résistance. Des exemples de tels médicaments sont, entre autres l'étravirine, l'éfavirenz, la névirapine, le modafinil et l'oxcarbazépine (voir tableau 2).
La coadministration de Tybost avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique du cobicistat. Des exemples de tels médicaments sont, entre autres la délavirdine, l'itraconazole, le kétoconazole et le voriconazole (voir tableau 2).
Autres interactions
Les interactions entre Tybost et les médicaments pouvant potentiellement faire l'objet d'une coadministration sont énumérées dans le tableau 2 ci-dessous («↑» représente une augmentation (indications en pourcentage), «↓» une diminution (indications en pourcentage), «↔» pas de modification). Ces interactions reposent sur les études d'interaction médicamenteuse ou sur une prévision des interactions basée sur l'amplitude attendue de l'interaction et du risque potentiel d'effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital ou de perte d'efficacité. Le tableau 2 ne prétend pas être exhaustif.
Pour plus d'informations sur les interactions médicamenteuses avec l'atazanavir ou le darunavir, il convient de consulter les informations professionnelles correspondantes lors de l'utilisation de Tybost.
Tableau 2: Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives entre Tybost et d'autres médicaments

N/A = non présent
a toutes les limites de «sans effet» sont 70-143%, à moins d'indication contraire
b limite de «sans effet» 8-125%
1 Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses
2 Non autorisé en Suisse

Grossesse, allaitement

Consulter les informations professionnelles des médicaments coadministrés atazanavir ou darunavir.
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques ou il existe des données cliniques limitées sur l'utilisation de Tybost chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects du cobicistat sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
De plus faibles expositions au darunavir et au cobicistat ont été rapportées pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La diminution de la concentration de cobicistat peut ne pas fournir un effet stimulant pharmacocinétique suffisant. L'exposition diminuée au darunavir peut entraîner un risque accru d'échec thérapeutique et de transmission de l'infection par le VIH de la mère à l'enfant.
Les données concernant l'utilisation de cobicistat et d'atazanavir chez les femmes enceintes sont limitées. La concentration plasmatique du cobicistat et, par conséquent, de l'atazanavir peut également diminuer pendant la grossesse. Par conséquent, aucun traitement par Tybost ne doit être instauré pendant la grossesse en association avec du darunavir ou de l'atazanavir et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Tybost doit être changé pour un autre traitement du VIH (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Allaitement
On ne sait pas si le cobicistat est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du cobicistat dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En conséquence, Tybost ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d'allaiter leur nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de Tybost sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Les effets indésirables associés à l'atazanavir potentialisé par Tybost sont cohérents avec le profil de sécurité d'emploi de l'atazanavir potentialisé par le ritonavir. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec l'atazanavir potentialisé par Tybost ont été les effets associés à l'augmentation des taux de bilirubine (voir tableau 3).
La sécurité d'emploi de Tybost est basée sur les données de 144 semaines dans le cadre d'une étude clinique randomisée de phase 3, contrôlée contre comparateur actif (GS-US-216-0114), au cours de laquelle 692 patients naïfs de tout traitement ont reçu au moins une dose d'atazanavir potentialisé par Tybost (n = 344) ou d'atazanavir potentialisé par ritonavir (n = 348) avec Truvada. Sur ces 692 patients, 613 (300 atazanavir potentialisé par Tybost et 313 atazanavir potentialisé par ritonavir) et 496 patients (250 atazanavir potentialisé par Tybost et 246 atazanavir potentialisé par ritonavir) ont reçu respectivement au moins 144 semaines de traitement.
Les effets indésirables observés pendant les 144 semaines de l'étude clinique GS-US-216-0114 avec l'atazanavir potentialisé par Tybost sont présentés dans le tableau 3, par classe d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1000, <1/100).
Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à l'atazanavir potentialisé par Tybost basé sur l'étude de phase 3 GS-US-216-0114 menée sur 144 semaines

Pour de plus amples informations sur les effets indésirables de l'atazanavir ou du darunavir, consulter l'information professionnelle du médicament coadministré.
Description de certains effets indésirables
Insuffisance rénale
Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. L'augmentation de la créatinine sérique liée à l'effet inhibiteur de Tybost ne dépasse généralement pas 0,4 mg/dl par rapport au début du traitement.
Dans l'étude GS-US-216-0114, les diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Tybost, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 144 semaines de traitement, la variation moyenne (± ÉT) du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft-Gault a été de -15,1 ± 16,5 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et de -8,0 ± 16,8 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada (voir «Pharmacodynamique»).
Effets sur le foie
Dans l'étude GS-US-216-0114, l'hyperbilirubinémie (>1 x la limite supérieure de la normale [LSN]) a été fréquente: sur une période de 144 semaines de traitement, 97,7% dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et 97,4% dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada. Cependant, un pourcentage plus élevé de patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost a présenté des augmentations de la bilirubine totale supérieures à 2 fois la normale (>2 x LSN) par rapport au groupe sous traitement potentialisé par ritonavir (88,0% contre 80,9%). Les taux d'arrêts du traitement dus à des événements indésirables associés à l'augmentation du taux sanguin de bilirubine ont été faibles et similaires dans les deux groupes (4,9% dans le groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 4,0% dans le groupe sous traitement potentialisé par ritonavir). Une augmentation du taux d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase supérieure à 3 fois la normale (>3 x LSN) a été notée chez 12,8% des patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 9,0% des patients du groupe sous traitement potentialisé par le ritonavir.
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La sécurité de Tybost a été évaluée au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-236-0118) chez 73 patients infectés par le VIH-1 déjà traités précédemment et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault de 50-89 ml/min). Dans cette étude, le potentialisateur pharmacocinétique était modifié (passage du ritonavir au cobicistat) pour booster l'atazanavir ou le darunavir en association avec deux INTI. Après 48 semaines, la modification moyenne de la créatinine sérique a été de 0,04 ± 0,19 mg/dl et la modification moyenne du DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault a été de -4,1 ± 9,5 ml/min. L'effet du cobicistat sur la créatinine sérique et le DFGe chez les patients passés du ritonavir au cobicistat dans l'étude GS-US-236-0118 a été cohérent avec l'effet observé chez les patients naïfs de traitement dans l'étude GS-US-216-0114.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Consulter les informations professionnelles des médicaments coadministrés atazanavir ou darunavir.
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
Il n'existe pas d'antidote spécifique à Tybost en cas de surdosage. Comme et le cobicistat est hautement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé du sang de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC
V03AX03
Mécanisme d'action
Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme des cytochromes P450 de la sous-famille du CYP3A. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A comme l'atazanavir ou le darunavir. À l'inverse, le métabolisme dépendant du CYP3A limite la biodisponibilité du cobicistat et raccourcit leur demi-vie.
L'effet du cobicistat sur la pharmacocinétique de l'atazanavir a été évalué dans le cadre de la sous-étude pharmacocinétique (n = 48) de l'étude de phase 3 GS-US-216-0114, au cours de laquelle des patients infectés par le VIH-1 ont reçu 300 mg d'atazanavir + 150 mg de cobicistat ou 300 mg d'atazanavir + 100 mg de ritonavir, avec dans les deux cas en association avec Truvada. Les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir à l'état d'équilibre ont été comparables, qu'il ait été potentialisé par le cobicistat ou par le ritonavir (voir tableau 4).
Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT) de l'atazanavir dans la sous-étude pharmacocinétique de l'étude de phase 3 (étude GS-US-216-0114)

L'effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué dans une étude clinique de phase 1 (étude GS-US-216-0115) chez 31 sujets sains qui ont reçu pendant 10 jours 800 mg de darunavir en association avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir, tous administrés une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l'état d'équilibre ont été comparables, qu'il ait été potentialisé par le cobicistat ou par le ritonavir (voir tableau 5). Ces résultats ont été comparables à ceux d'études cliniques antérieures réalisées avec 800 mg de darunavir en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour.
Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT) du darunavir dans l'étude pharmacocinétique de l'étude de phase 1 (étude GS-US-216-0115)

Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Le cobicistat n'a pas d'activité antivirale détectable contre le VIH-1, le VHB ou le VHC et n'a pas d'action inhibitrice sur les effets antiviraux des médicaments contre le VIH.
Effets sur l'électrocardiogramme
Les effets du cobicistat sur l'électrocardiogramme ont été examinés dans une étude menée sur 48 sujets adultes sains. Le cobicistat n'a pas allongé l'intervalle QTcF à une dose de 250 mg et 400 mg, entraînant une exposition 2 fois et 4 fois plus élevée que celle observée après la dose thérapeutique recommandée. Un faible allongement de l'intervalle PR (+9,6 msec) durant la phase de Cmax s'est produit 3 à 5 heures après l'administration de 250 mg de cobicistat. Ceci a correspondu à une concentration environ 2 fois plus élevée que celle observée après l'administration de 150 mg de cobicistat une fois par jour. Ce résultat n'a pas été considéré comme cliniquement significatif.
Dans une étude clinique menée chez 35 sujets sains, les échographies réalisées à l'inclusion dans l'étude et après administration de 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant au moins 15 jours, n'ont pas révélé de modification cliniquement significative de la fonction ventriculaire gauche.
Effets sur la créatinine sérique
Les effets de Tybost sur la créatinine sérique ont été évalués dans une étude de phase 1 chez des sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥80 ml/min, n = 18) et une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe 50-79 ml/min, n = 12). Une modification statistiquement significative du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGeCG) calculé selon la formule de Cockcroft-Gault par rapport à la valeur initiale a été observée après un traitement par 150 mg de cobicistat pendant 7 jours chez des sujets présentant une fonction rénale normale (-9,9 ± 13,1 ml/min) ainsi que chez des sujets atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (-11,9 ± 7,0 ml/min). Ces diminutions du DFGeCG ont été réversibles à l'arrêt du traitement par le cobicistat. Le débit de filtration glomérulaire réel, mesuré à l'aide de la clairance de la substance test iohexol, n'a pas été modifié chez les sujets présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée après le traitement par Tybost, par rapport à la valeur initiale. On peut donc en conclure que le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine, ce que se traduit par la diminution du DFGeCG sans effet sur le débit de filtration glomérulaire réel.
Efficacité clinique
L'activité du cobicistat comme potentialisateur pharmacocinétique de l'atazanavir ou du darunavir a été démontrée dans des études pharmacocinétiques. Dans ces études pharmacocinétiques, l'exposition de l'atazanavir ou du darunavir lors de la potentialisation avec 150 mg de cobicistat a concordé à celle lors de la potentialisation avec 100 mg de ritonavir (voir «Mécanisme d'action»). Pour des informations sur l'efficacité clinique de 800 mg de darunavir/100 mg de ritonavir une fois par jour, consulter l'information professionnelle du darunavir.
Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement
La sécurité et l'efficacité de Tybost associé à l'atazanavir chez les patients infectés par le VIH-1 ont été évaluées dans l'étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (GS-US-216-0114), menée chez des patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement et présentant une clairance de la créatinine estimée supérieure ou égale à 70 ml/min à l'inclusion dans l'étude (n = 692).
Dans l'étude GS-US-216-0114, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 en vue de recevoir soit 300 mg d'atazanavir + 150 mg de cobicistat une fois par jour, soit 300 mg d'atazanavir + 100 mg de ritonavir une fois par jour, chacun administré avec un traitement de fond contenant une dose fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil et de 200 mg d'emtricitabine sous la forme d'un comprimé unique (Truvada). La randomisation a été stratifiée en fonction du taux d'ARN du VIH-1 lors de la sélection (≤100 000 copies/ml ou >100 000 copies/ml). Le taux de réponse virologique a été évalué dans les deux groupes de traitement. La réponse virologique était définie par l'obtention d'une charge virale indétectable (<50 copies d'ARN du VIH-1/ml).
Les valeurs initiales et les résultats du traitement aux semaines 48 et 144 de l'étude GS-US-216-0114 sont présentés respectivement dans les tableaux 6 et 7.
Tableau 6: Caractéristiques démographiques et valeurs initiales liées à la maladie des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral dans l'étude GS-US-216-0114

Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude GS-US-216-0114 aux semaines 48 et 144

a La fenêtre de la semaine 48 est comprise entre le jour 309 et le jour 378 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 144 est comprise entre le jour 967 et le jour 1050 (inclus).
c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable, un décès ou une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un événement indésirable ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi.
L'association atazanavir + cobicistat + Truvada a été non inférieure à l'association atazanavir + ritonavir + Truvada s'agissant de l'obtention d'un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml.
Les modifications du taux de CD4 observées dans l'étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines figurent dans le tableau 8.
Tableau 8: Modifications du taux de CD4 observées dans l'étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines

a Données manquantes = exclus de l'analyse
Lors d'une analyse des sujets en échec thérapeutique dans l'étude GS-US-216-0114 jusqu'à la semaine 144, des données génotypiques évaluables issues des isolats appariés obtenus à l'inclusion et lors de l'échec thérapeutique étaient disponibles pour l'ensemble des 21 échecs virologiques dans le groupe cobicistat. Parmi ces 21 patients, 3 ont développé une substitution M184V associée à la résistance à l'emtricitabine. Aucun sujet n'a développé les substitutions K65R ou K70E associées à la résistance au ténofovir, ni aucune substitution associée à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase. Dans le groupe ritonavir, des données génotypiques étaient disponibles pour l'ensemble des 19 échecs virologiques. Parmi ces 19 patients, 1 a développé la substitution M184V associée à la résistance à l'emtricitabine, mais aucune substitution associée à la résistance au ténofovir ou à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase n'a été observée.

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration orale de Tybost avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales du cobicistat ont été observées 4 heures après la prise. La Cmax, l'ASCtau et la concentration résiduelle (Crés.) moyennes à l'état d'équilibre (moyenne ± ÉT) après l'administration de plusieurs doses de Tybost chez des patients infectés par le VIH-1 (n = 68) étaient, respectivement, de 1,2 ± 0,3 µg/ml, 10,9 ± 3,8 µg•h/ml et 0,07 ± 0,07 µg/ml.
Aucune étude sur les effets de la nourriture n'a été réalisée avec Tybost. Dans les études cliniques, Tybost a été coadministré avec l'atazanavir ou le darunavir avec un repas, conformément aux informations professionnelles de ces médicaments. Il est recommandé d'administrer Tybost avec un repas.
Distribution
Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.
Métabolisme
Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A (en majeure partie) et/ou le CYP2D6 (dans une moindre mesure) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [14C]cobicistat, 99% de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée. De faibles taux de métabolites sont observés dans les urines et les fèces et ceux-ci ne contribuent pas à l'activité inhibitrice du cobicistat sur le CYP3A.
Élimination
Après administration orale de [14C]cobicistat, 86% de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 8,2% dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l'administration de Tybost est d'environ 3-4 heures.
Linéarité/non-linéarité
Les expositions au cobicistat sont non linéaires et augmentent de façon plus que proportionnelle à la dose sur l'intervalle allant de 50 mg à 400 mg, ce qui est cohérent pour un inhibiteur basé sur le mécanisme du CYP3A.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Les paramètres pharmacocinétiques du cobicistat n'ont pas été évalués chez le sujet pédiatrique.
Les paramètres pharmacocinétiques du cobicistat n'ont pas été complètement évalués chez les personnes âgées (plus de 65 ans).
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou à l'origine ethnique n'a été identifiée pour le cobicistat.
Troubles de la fonction hépatique
Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucun ajustement de la posologie du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du cobicistat n'a pas été étudié.
Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les paramètres pharmacocinétiques du cobicistat n'ont pas été complètement évalués chez les patients coinfectés par le virus de l'hépatite B et/ou C.
Troubles de la fonction rénale
Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine estimée inférieure à 30 ml/min). Aucune différence significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale grave et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité à long terme, de génotoxicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Une baisse de la durée du potentiel d'action et des effets inotropes négatifs ont été observés dans des études ex vivo sur le cobicistat et des tissus cardiaques isolés de lapin sans écart de sécurité par rapport à l'exposition clinique. Des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une faible réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations supérieures à au moins 11 fois les concentrations obtenues chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir «Propriétés/Effets», Effets sur l'électrocardiogramme).
Chez le rat, le cobicistat a entraîné des modifications hématologiques (baisse des taux d'hémoglobine, de globules rouges et d'hématocrite, et augmentation des taux de thrombocytes) à des concentrations sans écart de sécurité par rapport aux expositions attendues chez l'homme.
Chez le rat, des adénomes et carcinomes de la thyroïde, ainsi que des hypertrophies centro-lobulaires du foie ont été observés après un traitement par cobicistat. Cet effet est peut-être spécifique à cet animal et non pertinent chez l'homme. Une étude de carcinogénicité à long terme chez la souris n'a révélé aucun potentiel carcinogène.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du cobicistat sur la fertilité. Chez les rats, une augmentation des pertes de fœtus après nidation et une baisse du poids fœtal associées à une réduction significative du poids des mères ont été observées à la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice.

Numéro d’autorisation

62965 (Swissmedic).

Présentation

Tybost, comprimés pelliculés: 30 [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.

Mise à jour de l’information

Juillet 2024