Propriétés/Effets

Code ATC
V03AX03
Mécanisme d'action
Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme des cytochromes P450 de la sous-famille du CYP3A. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A comme l'atazanavir ou le darunavir. À l'inverse, le métabolisme dépendant du CYP3A limite la biodisponibilité du cobicistat et raccourcit leur demi-vie.
L'effet du cobicistat sur la pharmacocinétique de l'atazanavir a été évalué dans le cadre de la sous-étude pharmacocinétique (n = 48) de l'étude de phase 3 GS-US-216-0114, au cours de laquelle des patients infectés par le VIH-1 ont reçu 300 mg d'atazanavir + 150 mg de cobicistat ou 300 mg d'atazanavir + 100 mg de ritonavir, avec dans les deux cas en association avec Truvada. Les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir à l'état d'équilibre ont été comparables, qu'il ait été potentialisé par le cobicistat ou par le ritonavir (voir tableau 4).
Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT) de l'atazanavir dans la sous-étude pharmacocinétique de l'étude de phase 3 (étude GS-US-216-0114)

L'effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué dans une étude clinique de phase 1 (étude GS-US-216-0115) chez 31 sujets sains qui ont reçu pendant 10 jours 800 mg de darunavir en association avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir, tous administrés une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l'état d'équilibre ont été comparables, qu'il ait été potentialisé par le cobicistat ou par le ritonavir (voir tableau 5). Ces résultats ont été comparables à ceux d'études cliniques antérieures réalisées avec 800 mg de darunavir en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour.
Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT) du darunavir dans l'étude pharmacocinétique de l'étude de phase 1 (étude GS-US-216-0115)

Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Le cobicistat n'a pas d'activité antivirale détectable contre le VIH-1, le VHB ou le VHC et n'a pas d'action inhibitrice sur les effets antiviraux des médicaments contre le VIH.
Effets sur l'électrocardiogramme
Les effets du cobicistat sur l'électrocardiogramme ont été examinés dans une étude menée sur 48 sujets adultes sains. Le cobicistat n'a pas allongé l'intervalle QTcF à une dose de 250 mg et 400 mg, entraînant une exposition 2 fois et 4 fois plus élevée que celle observée après la dose thérapeutique recommandée. Un faible allongement de l'intervalle PR (+9,6 msec) durant la phase de Cmax s'est produit 3 à 5 heures après l'administration de 250 mg de cobicistat. Ceci a correspondu à une concentration environ 2 fois plus élevée que celle observée après l'administration de 150 mg de cobicistat une fois par jour. Ce résultat n'a pas été considéré comme cliniquement significatif.
Dans une étude clinique menée chez 35 sujets sains, les échographies réalisées à l'inclusion dans l'étude et après administration de 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant au moins 15 jours, n'ont pas révélé de modification cliniquement significative de la fonction ventriculaire gauche.
Effets sur la créatinine sérique
Les effets de Tybost sur la créatinine sérique ont été évalués dans une étude de phase 1 chez des sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥80 ml/min, n = 18) et une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe 50-79 ml/min, n = 12). Une modification statistiquement significative du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGeCG) calculé selon la formule de Cockcroft-Gault par rapport à la valeur initiale a été observée après un traitement par 150 mg de cobicistat pendant 7 jours chez des sujets présentant une fonction rénale normale (-9,9 ± 13,1 ml/min) ainsi que chez des sujets atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (-11,9 ± 7,0 ml/min). Ces diminutions du DFGeCG ont été réversibles à l'arrêt du traitement par le cobicistat. Le débit de filtration glomérulaire réel, mesuré à l'aide de la clairance de la substance test iohexol, n'a pas été modifié chez les sujets présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée après le traitement par Tybost, par rapport à la valeur initiale. On peut donc en conclure que le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine, ce que se traduit par la diminution du DFGeCG sans effet sur le débit de filtration glomérulaire réel.
Efficacité clinique
L'activité du cobicistat comme potentialisateur pharmacocinétique de l'atazanavir ou du darunavir a été démontrée dans des études pharmacocinétiques. Dans ces études pharmacocinétiques, l'exposition de l'atazanavir ou du darunavir lors de la potentialisation avec 150 mg de cobicistat a concordé à celle lors de la potentialisation avec 100 mg de ritonavir (voir «Mécanisme d'action»). Pour des informations sur l'efficacité clinique de 800 mg de darunavir/100 mg de ritonavir une fois par jour, consulter l'information professionnelle du darunavir.
Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement
La sécurité et l'efficacité de Tybost associé à l'atazanavir chez les patients infectés par le VIH-1 ont été évaluées dans l'étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (GS-US-216-0114), menée chez des patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement et présentant une clairance de la créatinine estimée supérieure ou égale à 70 ml/min à l'inclusion dans l'étude (n = 692).
Dans l'étude GS-US-216-0114, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 en vue de recevoir soit 300 mg d'atazanavir + 150 mg de cobicistat une fois par jour, soit 300 mg d'atazanavir + 100 mg de ritonavir une fois par jour, chacun administré avec un traitement de fond contenant une dose fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil et de 200 mg d'emtricitabine sous la forme d'un comprimé unique (Truvada). La randomisation a été stratifiée en fonction du taux d'ARN du VIH-1 lors de la sélection (≤100 000 copies/ml ou >100 000 copies/ml). Le taux de réponse virologique a été évalué dans les deux groupes de traitement. La réponse virologique était définie par l'obtention d'une charge virale indétectable (<50 copies d'ARN du VIH-1/ml).
Les valeurs initiales et les résultats du traitement aux semaines 48 et 144 de l'étude GS-US-216-0114 sont présentés respectivement dans les tableaux 6 et 7.
Tableau 6: Caractéristiques démographiques et valeurs initiales liées à la maladie des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral dans l'étude GS-US-216-0114

Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude GS-US-216-0114 aux semaines 48 et 144

a La fenêtre de la semaine 48 est comprise entre le jour 309 et le jour 378 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 144 est comprise entre le jour 967 et le jour 1050 (inclus).
c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable, un décès ou une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un événement indésirable ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi.
L'association atazanavir + cobicistat + Truvada a été non inférieure à l'association atazanavir + ritonavir + Truvada s'agissant de l'obtention d'un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml.
Les modifications du taux de CD4 observées dans l'étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines figurent dans le tableau 8.
Tableau 8: Modifications du taux de CD4 observées dans l'étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines

a Données manquantes = exclus de l'analyse
Lors d'une analyse des sujets en échec thérapeutique dans l'étude GS-US-216-0114 jusqu'à la semaine 144, des données génotypiques évaluables issues des isolats appariés obtenus à l'inclusion et lors de l'échec thérapeutique étaient disponibles pour l'ensemble des 21 échecs virologiques dans le groupe cobicistat. Parmi ces 21 patients, 3 ont développé une substitution M184V associée à la résistance à l'emtricitabine. Aucun sujet n'a développé les substitutions K65R ou K70E associées à la résistance au ténofovir, ni aucune substitution associée à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase. Dans le groupe ritonavir, des données génotypiques étaient disponibles pour l'ensemble des 19 échecs virologiques. Parmi ces 19 patients, 1 a développé la substitution M184V associée à la résistance à l'emtricitabine, mais aucune substitution associée à la résistance au ténofovir ou à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase n'a été observée.