Effets indésirables

Les effets indésirables associés à l'atazanavir potentialisé par Tybost sont cohérents avec le profil de sécurité d'emploi de l'atazanavir potentialisé par le ritonavir. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec l'atazanavir potentialisé par Tybost ont été les effets associés à l'augmentation des taux de bilirubine (voir tableau 3).
La sécurité d'emploi de Tybost est basée sur les données de 144 semaines dans le cadre d'une étude clinique randomisée de phase 3, contrôlée contre comparateur actif (GS-US-216-0114), au cours de laquelle 692 patients naïfs de tout traitement ont reçu au moins une dose d'atazanavir potentialisé par Tybost (n = 344) ou d'atazanavir potentialisé par ritonavir (n = 348) avec Truvada. Sur ces 692 patients, 613 (300 atazanavir potentialisé par Tybost et 313 atazanavir potentialisé par ritonavir) et 496 patients (250 atazanavir potentialisé par Tybost et 246 atazanavir potentialisé par ritonavir) ont reçu respectivement au moins 144 semaines de traitement.
Les effets indésirables observés pendant les 144 semaines de l'étude clinique GS-US-216-0114 avec l'atazanavir potentialisé par Tybost sont présentés dans le tableau 3, par classe d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1000, <1/100).
Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à l'atazanavir potentialisé par Tybost basé sur l'étude de phase 3 GS-US-216-0114 menée sur 144 semaines

Pour de plus amples informations sur les effets indésirables de l'atazanavir ou du darunavir, consulter l'information professionnelle du médicament coadministré.
Description de certains effets indésirables
Insuffisance rénale
Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. L'augmentation de la créatinine sérique liée à l'effet inhibiteur de Tybost ne dépasse généralement pas 0,4 mg/dl par rapport au début du traitement.
Dans l'étude GS-US-216-0114, les diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Tybost, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 144 semaines de traitement, la variation moyenne (± ÉT) du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft-Gault a été de -15,1 ± 16,5 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et de -8,0 ± 16,8 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada (voir «Pharmacodynamique»).
Effets sur le foie
Dans l'étude GS-US-216-0114, l'hyperbilirubinémie (>1 x la limite supérieure de la normale [LSN]) a été fréquente: sur une période de 144 semaines de traitement, 97,7% dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et 97,4% dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada. Cependant, un pourcentage plus élevé de patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost a présenté des augmentations de la bilirubine totale supérieures à 2 fois la normale (>2 x LSN) par rapport au groupe sous traitement potentialisé par ritonavir (88,0% contre 80,9%). Les taux d'arrêts du traitement dus à des événements indésirables associés à l'augmentation du taux sanguin de bilirubine ont été faibles et similaires dans les deux groupes (4,9% dans le groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 4,0% dans le groupe sous traitement potentialisé par ritonavir). Une augmentation du taux d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase supérieure à 3 fois la normale (>3 x LSN) a été notée chez 12,8% des patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 9,0% des patients du groupe sous traitement potentialisé par le ritonavir.
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La sécurité de Tybost a été évaluée au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-236-0118) chez 73 patients infectés par le VIH-1 déjà traités précédemment et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault de 50-89 ml/min). Dans cette étude, le potentialisateur pharmacocinétique était modifié (passage du ritonavir au cobicistat) pour booster l'atazanavir ou le darunavir en association avec deux INTI. Après 48 semaines, la modification moyenne de la créatinine sérique a été de 0,04 ± 0,19 mg/dl et la modification moyenne du DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault a été de -4,1 ± 9,5 ml/min. L'effet du cobicistat sur la créatinine sérique et le DFGe chez les patients passés du ritonavir au cobicistat dans l'étude GS-US-236-0118 a été cohérent avec l'effet observé chez les patients naïfs de traitement dans l'étude GS-US-216-0114.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.