Pharmacocinétique

Des études de bioéquivalence menées auprès de sujets sains ont montré que Vipdomet comprimés pelliculés était bio équivalent à des doses correspondantes d'alogliptine et de metformine administrées dans des comprimés séparés.
L'administration simultanée de 100 mg d'alogliptine une fois par jour et de 1000 mg de chlorhydrate de metformine deux fois par jour pendant 6 jours à des sujets sains n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'alogliptine ou de la metformine.
L'administration de Vipdomet en même temps que des aliments n'a entraîné aucune modification de l'exposition totale (ASC) à l'alogliptine ou à la metformine. Les pics plasmatiques moyens d'alogliptine et de metformine étaient néanmoins inférieurs de 13% et de 28% lorsque Vipdomet était pris en même temps que des aliments. Aucune modification du temps jusqu'au pic plasmatique (tmax) n'a été constatée pour l'alogliptine, le tmax de la metformine a en revanche été atteint avec 1.5 heure de retard. Ces modifications ne sont toutefois pas pertinentes sur le plan clinique (voir plus loin).
Vipdomet doit être pris deux fois par jour au moment des repas afin de réduire les effets indésirables de la metformine sur le tube digestif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La pharmacocinétique de Vipdomet n'est pas encore établie chez les patients < 18. On ne dispose donc pas de données (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le paragraphe suivant présente les propriétés pharmacocinétiques des différents composants de Vipdomet (alogliptine/metformine) telles qu'elles figurent dans les informations professionnelles respectives.
Alogliptine
La pharmacocinétique de l'alogliptine a été étudiée chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 2, les résultats ont toutefois été similaires.
Absorption
La biodisponibilité absolue de l'alogliptine est d'environ 100%.
L'administration avec un repas riche en graisses n'a pas entraîné de modification de l'exposition totale ou du pic d'exposition à l'alogliptine. En conséquence, l'alogliptine peut être administrée pendant ou en dehors des repas.
Après administration orale d'une dose unique allant jusqu'à 800 mg à des sujets sains, l'alogliptine a été absorbée sans difficulté. Les pics de concentration plasmatique ont été atteints 1 à 2 heures (Tmax médian) après la prise.
Aucune accumulation cliniquement significative n'a été observée après administration de plusieurs doses chez les sujets sains, ni chez les patients atteints de diabète de type 2.
L'exposition totale et le pic d'exposition à l'alogliptine ont augmenté proportionnellement à la dose pour des doses uniques allant jusqu'à 100 mg d'alogliptine. Le coefficient de variation inter-sujet de l'ASC de l'alogliptine était peu élevé (17%).
Distribution
Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 12.5 mg d'alogliptine à des sujets sains, le volume de distribution pendant la phase d'élimination terminale était de 417 l, ce qui indique une bonne distribution du médicament dans les tissus.
La fraction de l'alogliptine liée aux protéines plasmatiques est de 20-30%.
Métabolisme
L'alogliptine ne subit pas de métabolisme important; 60 à 71% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
Deux métabolites mineurs ont été détectés après administration d'une dose orale de [14C] alogliptine: l'alogliptine Ndéméthylée, M-I (< 1% de la molécule mère), et l'alogliptine N-acétylée, M-II (< 6% de la molécule mère). M-I est un métabolite actif et, comme l'alogliptine, un inhibiteur hautement sélectif de la DPP-4; M-II ne montre aucune activité inhibitrice de la DPP-4 ou des autres enzymes liées à la DPP. Des données issues d'expériences in vitro indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au métabolisme limité de l'alogliptine.
Les résultats d'études in vitro indiquent qu'aux concentrations obtenues avec la dose de 25 mg recommandée, l'alogliptine n'est ni un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, ni un inhibiteur des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.
L'alogliptine existe principalement comme (R)-énantiomère (> 99%) et ne subit, in vivo, qu'une conversion chirale faible ou nulle en (S)-énantiomère. Le (S)-énantiomère n'est pas détectable aux doses thérapeutiques.
Élimination
La dose journalière recommandée de 25 mg d'alogliptine a été éliminée avec une demi-vie terminale moyenne (T1/2) d'environ 21 heures.
Après administration d'une dose orale de [14C]-alogliptine, 76% de la radioactivité totale ont été éliminés dans les urines. Une excrétion tubulaire rénale active d'une certaine ampleur participe à ce processus. Un total de 13% de la radioactivité a été mis en évidence dans les fèces.
Les résultats d'essais in vitro correspondants indiquent que l'alogliptine n'est ni un substrat ni un inhibiteur des OAT1, OAT3 et OCT2.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition totale (ASC(0-inf)) à l'alogliptine après administration d'une dose unique était similaire à l'exposition pendant un intervalle de doses (ASC(0-24)) après 6 jours d'administration quotidienne. Ce résultat indique une cinétique linéaire de l'alogliptine après administrations multiples.
Metformine
Absorption
Après administration orale de metformine, le pic plasmatique (Cmax) est atteint en près de 2.5 heures (tmax). La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ 50 à 60% chez le sujet sain. Après une prise orale, la part non absorbée retrouvée dans les fèces s'élevait à 20-30%.
Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.
Avec les posologies et schémas d'administration recommandés, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, le pic plasmatique (Cmax) de metformine n'a pas dépassé 4 µg/ml, même avec les doses maximales.
La nourriture diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration orale d'un comprimé de 850 mg de chlorhydrate de metformine, le pic plasmatique était inférieur de 40%, l'ASC de 25% et le temps jusqu'au pic plasmatique (tmax) était prolongé de 35 minutes. La portée clinique de ces résultats est inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin, plus faible que le pic plasmatique, est atteint approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen (Vd) se situait dans la plage 63 à 276 l.
Métabolisme
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.
Élimination
La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/min, ce qui permet de conclure que cette substance est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.
En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, ce qui conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Une dose unique de 50 mg d'alogliptine a été administrée à 4 groupes de patients présentant des degrés divers d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine (ClCr) selon la formule de Cockcroft-Gault): légère (ClCr = > 50 à ≤80 ml/min), modérée (ClCr = ≥30 à ≤50 ml/min), sévère (ClCr = 1< 30 ml/min) et insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse.
Une augmentation de l'ASC de l'alogliptine d'un facteur d'environ 1.7 a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Toutefois, la distribution des valeurs de l'ASC de l'alogliptine se situant dans la même fourchette chez ces patients et chez les sujets témoins, aucun ajustement posologique de l'alogliptine et de Vipdomet n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse, une augmentation de l'exposition systémique à l'alogliptine de facteurs d'environ 2 et 4 a respectivement été observée. (Les patients présentant une insuffisance rénale terminale ont subi une hémodialyse immédiatement après l'administration de l'alogliptine. Sur la base des concentrations moyennes des dialysats, 7% environ du médicament ont été éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 heures.) En conséquence, pour parvenir à une exposition systémique à l'alogliptine similaire à celle obtenue chez les patients dont la fonction rénale est normale, des doses inférieures d'alogliptine doivent être utilisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, aucune différence significative n'a été constatée concernant le métabolite actif M-I de l'alogliptine (< 1% de la molécule mère) par rapport aux sujets témoins. L'exposition totale au métabolite M-I était 2 à 3 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. Les valeurs d'ASC pour M-I/alogliptine étaient cependant similaires chez les sujets témoins et les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou terminale.
Compte tenu du fait que Vipdomet contient de la metformine, il ne doit pas être administré à des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère ni d'insuffisance rénale terminale exigeant une dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction hépatique
L'exposition totale à l'alogliptine était inférieure d'environ 10% et le pic d'exposition d'environ 8% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets témoins sains. L'importance de ces réductions n'a pas été considérée comme cliniquement significative. En conséquence, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child-Pugh de 5 à 9). L'alogliptine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).
Compte tenu du fait que Vipdomet contient de la metformine, il ne doit pas être administré à des patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Âge, sexe, groupe ethnique, poids
L'âge (≥65 ans), le sexe, l'origine ethnique (populations caucasiennes, noires et asiatiques) et le poids n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'alogliptine. Aucun ajustement posologique de l'alogliptine n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l'alogliptine n'est pas encore établie chez les patients < 18. On ne dispose donc pas de données (voir «Posologie/Mode d'emploi» et plus haut).