Données précliniques

Des études sur l'animal d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été réalisées sur les substances présentes dans Vipdomet.
Le traitement concomitant par alogliptine et metformine n'a entraîné aucune nouvelle toxicité et aucun effet n'a été observé sur la toxicocinétique des deux substances.
Suite à l'administration simultanée de 100 mg/kg/jour d'alogliptine et de 150 mg/kg/jour de metformine à des rates gravides, aucune anomalie fœtale liée au traitement ne s'est produite. Ces doses ont donné lieu à des marges d'exposition estimées à 28 ou 29 fois la valeur obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 25 mg/jour d'alogliptine et de 2 à 2,5 fois celle obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'homme pour la metformine de 2000 mg/jour. A des doses considérablement plus élevées de metformine (500 mg/kg/jour), administrées en même temps que la même dose de 100 mg/kg/jour d'alogliptine, 5 fœtus anormaux ont été compté dans 2 portées (4 fœtus de la même portée). Cette combinaison a donné lieu à des marges d'exposition estimées à 20 fois la valeur obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'homme pour l'alogliptine et à 5 à 6 fois celle obtenue avec la dose maximale recommandée chez l'homme pour la metformine.
Les données suivantes sont issues d'études effectuées individuellement avec l'alogliptine ou la metformine.
Alogliptine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et portantes sur le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études de toxicité de doses répétées (d'une durée respective de 26 et 39 semaines) menées chez le rat et le chien, la dose associée à l'absence d'effets indésirables (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) a donné des marges d'exposition correspondant respectivement à environ 147 et 227 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose quotidienne maximale recommandée de 25 mg d'alogliptine.
Mutagénicité
D'après les résultats d'études conventionnelles de génotoxicité in vitro et in vivo, l'alogliptine est considérée comme étant non génotoxique.
Carcinogénicité
Dans le cadre d'une étude de carcinogénicité, des rats ont reçu des doses orales de 75, 400 et 800 mg/kg d'alogliptine pendant une durée de 2 ans. Aux doses de 75 mg/kg, aucune tumeur n'a été observée (exposition correspondant à environ 32 fois la dose clinique recommandée maximale de 25 mg). Une combinaison d'adénomes des cellules C de la glande thyroïde et de carcinomes était plus élevée chez les rats mâles, mais pas chez les femelles, (exposition correspondant à 308 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg).
Aucune tumeur n'a été observée chez des souris après administration de 50, 150 ou 300 mg/kg d'alogliptine pendant une durée de 2 ans (exposition d'environ 51 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg).
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat, aucun effet indésirable de l'alogliptine n'a été constaté sur la fécondité, la fonction de reproduction ou le développement embryonnaire précoce. Les marges d'exposition obtenues chez les rats mâles et femelles avec les NOAEL correspondaient à environ 196 et 382 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine.
Chez le rat, l'alogliptine traverse la barrière placentaire.
L'alogliptine s'est révélée non tératogène chez le rat ou le lapin. Les marges d'exposition obtenues chez les rats et les lapins avec les NOAEL correspondaient à environ 180 et 149 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine. Des doses plus élevées d'alogliptine n'étaient pas tératogènes, mais ont entraîné une toxicité maternelle et été associées à un retard et/ou à une absence d'ossification et à une diminution du poids des fœtus.
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, des expositions correspondant à environ 95 fois l'exposition chez l'homme après administration de la dose recommandée de 25 mg d'alogliptine n'ont pas eu d'effet délétère sur le développement de l'embryon ni affecté la croissance et le développement de la progéniture. Des doses plus élevées d'alogliptine entraînant des expositions dépassant 200 fois l'exposition chez l'homme ont entraîné une réduction du poids de la progéniture, mais n'ont pas eu d'effet négatif sur le développement comportemental, la maturation ou le taux de réussite de la reproduction.
Des études sur des rates allaitantes indiquent que l'alogliptine est excrétée dans le lait.
Aucun effet lié à l'alogliptine n'a été observé chez les jeunes rats après administration de doses répétées pendant 4 et 8 semaines.
Metformine
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et portantes sur le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.