Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone (FF) et du vilantérol (VI) administrés simultanément par inhalation de l'association FF/VI était en moyenne de 15,2% et de 27,3% respectivement. La biodisponibilité orale du FF et du VI était faible, en moyenne de 1,26% et de <2% respectivement. En raison de cette faible biodisponibilité orale, l'exposition systémique au FF et au VI après leur administration par inhalation est due essentiellement à la résorption de la partie de la dose administrée parvenue dans les poumons.
Distribution
Après administration intraveineuse, aussi bien le FF que le VI sont distribués largement, avec des volumes de distribution moyens de 661 l et de 165 l respectivement à l'état d'équilibre.
Le FF et le VI ont présenté tous deux une faible association aux globules rouges. Des essais in vitro ont démontré une forte liaison aux protéines plasmatiques, atteignant en moyenne >99,6% pour le FF et 93,9% pour le VI dans le plasma humain. Aucune réduction de la liaison aux protéines plasmatiques n'a été constatée in vitro chez les participants présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Le FF et le VI sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp), mais la bonne résorption des deux molécules ne fait guère supposer qu'une administration concomitante de FF/VI et d'inhibiteurs de la P-gp influence l'exposition systémique au FF et au VI.
Métabolisme
Les données in vitro permettent de conclure que la métabolisation du FF et du VI s'effectue essentiellement par des voies réactionnelles dépendant du CYP3A4.
Le FF est surtout dégradé par hydrolyse de la fonction S-fluorométhyl-carbothioate et transformé ainsi en métabolites présentant des effets corticostéroïdes significativement réduits. Le VI est surtout dégradé par O-désalkylation en une série de métabolites présentant une activité agoniste β1- et β2adrénergique significativement réduite.
Une étude auprès de volontaires sains a été effectuée pour examiner les interactions au niveau du CYP3A4 entre l'association FF/VI-184 /22 et le kétoconazole (400 mg) – un inhibiteur puissant du CYP3A4 – lors d'administrations répétées. La co-administration a conduit à une augmentation de 36% de l'AUC(0-24) moyenne et de 33% de la Cmax moyenne du FF. L'augmentation de l'exposition au FF a été associée à une réduction de 27% de la valeur moyenne pondérée de cortisol sérique de 0 à 24 heures. La co-administration a conduit à une augmentation de 65% de l'AUC(0-t) moyenne et de 22% de la Cmax moyenne du VI. L'augmentation de l'exposition au VI n'a pas été associée à une augmentation des effets agonistes bêta-adrénergiques systémiques sur la fréquence cardiaque, les concentrations sanguines de potassium ou l'intervalle QTcF.
Élimination
Le FF administré par voie orale chez l'être humain a été éliminé essentiellement sous forme de métabolites, presque exclusivement dans les selles; <1% de la dose radiomarquée a été retrouvée dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique apparente du FF administré par inhalation de FF/VI a été de 24 heures en moyenne.
Le VI administré par voie orale a été éliminé essentiellement sous forme de métabolites; chez l'être humain, environ 70% d'une dose orale radiomarquée ont été retrouvés dans les urines et 30% dans les selles. La demi-vie d'élimination plasmatique apparente du VI administré par inhalation de FF/VI a été de 2,5 heures en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du vilantérol, déterminée à la suite d'inhalations répétées de doses de 25 µg de vilantérol, est de 16,0 heures chez les patients asthmatiques et de 21,3 heures chez les patients atteints de BPCO.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les adolescents à partir d'un âge de 12 ans.
La pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de Relvar Ellipta n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 12 ans.
Patients âgés
L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique du FF et du VI a été étudiée dans des études de phase III auprès de patients souffrant d'asthme ou de BPCO. Il n'en est ressorti aucun indice suggérant une influence de l'âge (de 12 à 84 ans) sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone et du vilantérol chez les patients asthmatiques.
Chez les patients atteints de BPCO, aucune influence de l'âge n'a été constatée sur la pharmacocinétique du FF, mais une augmentation de 37% de l'AUC(0-24) du VI a été observée dans la fourchette d'âges étudiée de 41 à 84 ans. Chez un patient âgé (84 ans) et présentant un faible poids corporel (35 kg), il faut s'attendre à une augmentation de 35% de l'AUC(0-24) du VI en comparaison avec la valeur estimée chez la population étudiée (patients avec BPCO, âgés de 60 ans et pesant 70 kg), tandis que la Cmax reste inchangée. Ces différences ne sont sans doute pas cliniquement significatives.
Il n'existe pas de recommandations posologiques concernant une modification de la dose chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO.
Insuffisance rénale
Une étude sur la pharmacologie clinique de Relvar Ellipta suggère qu'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) n'entraîne pas une exposition significativement accrue au FF ou au VI en comparaison avec les personnes sans insuffisance rénale et qu'elle ne provoque pas d'effets systémiques plus marqués du corticostéroïde ou de l'agoniste bêta-2-adrénergique.
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
Les effets de l'hémodialyse n'ont pas été étudiés.
Insuffisance hépatique
Après l'administration répétée de FF/VI pendant 7 jours, les personnes avec une insuffisance hépatique (stades Child-Pugh A, B ou C) ont présenté une exposition systémique accrue au FF, pouvant aller d'après l'AUC(0-24) jusqu'au triple de l'exposition observée chez les personnes sans insuffisance hépatique. Chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B), l'augmentation de l'exposition systémique au FF sous FF/VI 184/22 était associée à une réduction de 34% en moyenne des concentrations sériques de cortisol par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique. Aucune réduction du taux sérique de cortisol n'a été constatée sous la faible dose de FF/VI 92/22 chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose maximale est de FF/VI 92/22 (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Après l'administration répétée de FF/VI pendant 7 jours, aucune augmentation significative de l'exposition systémique au VI (Cmax et AUC) n'a été observée chez les personnes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (stades Child-Pugh A, B ou C).
En comparaison avec les personnes sans insuffisance hépatique, on n'a pas constaté d'effets bêta-adrénergiques systémiques (fréquence cardiaque ou taux sériques de potassium) cliniquement significatifs sous l'association FF/VI chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (VI 22) ou sévère (VI 12,5).
Autres groupes particuliers de patients
Dans le traitement de l'asthme, les valeurs estimées de l'AUC(0-24) du furoate de fluticasone chez les personnes originaires d'Asie de l'Est, du Japon et d'Asie du Sud-est (12 à 13% des participants aux études) étaient en moyenne supérieures de 33% à 53% à celles chez les personnes d'autres origines ethniques. Aucun indice n'a toutefois suggéré que les expositions systémiques supérieures chez cette population soient associées à une influence importante sur l'élimination de cortisol dans les urines de 24 heures. On doit s'attendre en moyenne à une augmentation de 220 à 287% de la Cmax du vilantérol, en présence d'une AUC(0-24) comparable, chez les personnes d'origine asiatique versus autres origines ethniques. Aucun indice n'a toutefois suggéré que cette Cmax accrue du vilantérol entraîne des effets cliniquement importants sur la fréquence cardiaque.
Parmi les patients atteints de BPCO, les personnes originaires d'Asie de l'Est, du Japon et de l'Asie du Sud-est (13 à 14% des participants) avaient des valeurs estimées de l'AUC(0-24) du FF qui étaient en moyenne supérieures de 23% à 30% à celles des Blancs. Aucun indice n'a toutefois suggéré que les expositions systémiques supérieures chez cette population soient associées à une influence importante sur l'élimination de cortisol dans les urines de 24 heures. Chez les patients atteints de BPCO, aucune influence de l'appartenance ethnique sur les valeurs estimées des paramètres pharmacocinétiques du VI n'a été constatable.
Sexe, poids corporel et IMC
Dans une analyse de données pharmacocinétiques de population provenant d'études de phase III auprès de 1213 patients asthmatiques (dont 712 de sexe féminin) et 1225 patients atteints de BPCO (dont 392 de sexe féminin), aucun indice n'a suggéré une influence du sexe, du poids corporel ou de l'IMC (indice de masse corporelle) sur la pharmacocinétique du FF.
Dans une analyse de données pharmacocinétiques de population de 856 patients asthmatiques (dont 500 de sexe féminin) et de 1091 patients atteints de BPCO (dont 340 de sexe féminin), aucun indice n'a suggéré une influence du sexe, du poids corporel ou de l'IMC sur la pharmacocinétique du VI.
Un ajustement posologique en fonction du poids, du sexe ou de l'IMC n'est pas nécessaire.