Composition

Principes actifs
Indapamide.
Excipients
Lactose monohydraté (118.86 mg), hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171), macrogol 3000, triacétine.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension artérielle essentielle légère à modérée.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
1 comprimé à libération prolongée par 24 heures, de préférence le matin.
Des doses plus élevées n'améliorent pas l'action antihypertensive de l'indapamide mais augmentent en revanche son effet salidiurétique.
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies en pédiatrie.

Contre-indications

·Hypersensibilité à l'indapamide, aux autres sulfamides ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Composition»,
·Insuffisance rénale sévère,
·Encéphalopathie hépatique ou insuffisance hépatique sévère,
·Hypokaliémie,
·Accidents vasculaires cérébraux récents,
·Allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Mises en garde

Photosensibilité
Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique «Effets indésirables»). Si une réaction de photosensibilité apparaît durant le traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétique s'avère nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au soleil ou à la lumière UV.
Précautions d'emploi
Equilibre hydro-électrolytique
Natrémie: Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés et les cirrhotiques (cf. rubriques «Effets indésirables» et «Surdosage»).
L'hyponatrémie associée à l'hypovolémie peut entrainer une déshydratation et une hypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlorés peut mener à une alcalose métabolique secondaire compensatrice: l'incidence et le degré de cet évènement sont faibles.
Kaliémie: La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur d'Indapamid-Mepha 1,5 retard. Une hypokaliémie peut provoquer des troubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été reportés, principalement dans un contexte d'hypokaliémie sévère. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (<3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par des sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec oedèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.
Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit comme facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.
Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement.
La constatation d'une hypokaliémie nécessite une correction. Une hypokaliémie associée à un faible taux sérique de magnésium peut être réfractaire au traitement à moins que le taux de magnésium sérique ne soit corrigé.
Magnésium plasmatique
Il a été démontré que les thiazidiques et les diurétiques apparentés, incluant l'indapamide, augmentent l'excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut entrainer une hypomagnésémie (voir rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»).
Calcémie
Indapamid-Mepha 1,5 retard peut diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie significative peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue.
Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
Glycémie
Il importe chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment en présence d'hypokaliémie.
Acide urique
Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.
Fonction rénale et diurétique
Indapamid-Mepha 1,5 retard n'est pleinement efficace que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient.
L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.
Sportifs
L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle-fermé:
Les sulfamides, ou dérivés des sulfamides, peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à une effusion choroïdienne avec un champ visuel défectueux, une myopie transitoire et un glaucome aigu secondaire à angle-fermé. Les symptômes incluent un début aigu de diminution de l'acuité visuelle ou une douleur oculaire et surviennent généralement dans les heures à quelques semaines suivant l'initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte permanente de la vision. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.
Excipients
Indapamid-Mepha 1.5 retard, comprimés à libération prolongée contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

Associations déconseillées
Lithium
Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire de lithium). Cependant, si l'usage des diurétiques est nécessaire, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie.
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Exemples de médicaments pouvant induire des torsades de pointe
·antiarythmiques de Classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et antiarythmiques de classe Ic (flécaïnide)
·antiarythmiques de Classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide, bretylium)
·Quelques antipsychotiques:Phénothiazines (chlorpromazine, cyamemazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine),Benzamides (amisulpiride, sulpiride, sultopride, tiapride),Butyrophénones (dropéridol, halopéridol),Autres antipsychotiques (pimozide);
·Psychoanaleptiques (donépezil),
·Antidépresseurs (citalopram, escitalopram),
·Agents antimicrobiens: fluoroquinolones (moxifloxacine, sparfloxacine, ciprofloxacine), macrolides (e.g érythromycine IV, clarithromycine), antifongiques azolés (fluconazole),
·Antiparasitaires (halofantrine, chloroquine, pentamidine),
·Antihistaminiques (mizolastine, astemizole, terfénadine),
·Antiémétiques (ondansetron, dompéridone),
·Antinéoplasiques et immunomodulateurs (vandétanib, oxaliplatin, anagrélide),
·Anesthésiques (propofol, sévoflurane).
·Autres substances telles que: bépridil, cisapride, diphemanil, vincamine IV, méthadone, papavérine, cilostazol.
Cette liste est indicative et non exhaustive.
Augmentation du risque d'arythmie ventriculaire, en particulier de torsades de pointe (l'hypokaliémie est un facteur de risque).
L'hypokaliémie doit être surveillée et corrigée si nécessaire, avant d'introduire une association. Les symptômes cliniques, les électrolytes plasmatiques et l'ECG sont à surveiller.
Utiliser des substances ne présentant pas de risques de torsades de pointe en présence d'une hypokaliémie.
AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) (voie générale) incluant les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et les salicylés à doses élevées (≥3 g/jour):
Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l'indapamide.
Insuffisance rénale aiguë chez le patient déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire).
Hydrater le patient; surveiller la fonction rénale en début de traitement.
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC):
Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine en cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez des patients porteurs de sténose de l'artère rénale).
Dans l'hypertension essentielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut
·soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement par l'IEC et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire;
·soit administrer des doses initiales réduites de l'IEC et suivre une progression lente.
Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très faible d'IEC éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.
Dans tous les cas surveiller la fonction rénale (dosage de la créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.
Autres hypokalémiants: amphotéricine B (voie IV), gluco- et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants
Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).
Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.
Baclofène
Majoration de l'effet antihypertenseur.
Hydrater le patient, surveiller la fonction rénale en début de traitement.
Digitaliques
L'hypokaliémie et/ou l'hypomagnésémie favorisent les effets toxiques des digitaliques.
La Surveillance du potassium et du magnésium plasmatique ainsi qu'un ECG sont recommandés, et, s'il ya lieu, reconsidérer le traitement.
Allopurinol
L'utilisation concomitante avec l'indapamide peut entraîner une augmentation de l'incidence de réactions d'hypersensibilité liées à l'allopurinol.
Associations à prendre en compte
Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, spironolactone, triamtérène):
L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie ou d'hyperkaliémie (en particulier chez l'insuffisant rénal et le diabétique).
Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG, et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.
Metformine
Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.
Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmol/l) chez la femme.
Produits de contraste iodés
En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë; en particulier lors de l'utilisation des doses importantes de produits de contraste iodés.
Réhydratation avant l'administration du produit iodé.
Antidépresseurs imipramiques (tricycliques), neuroleptiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).
Sels de calcium
Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.
Ciclosporine
Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.
Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque fœtal. Elles n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Les données d'utilisation de l'indapamide chez la femme enceinte sont limitées.
En règle générale, l'administration de diurétiques doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des oedèmes physiologiques de la grossesse.
L'indapamide ne devrait pas être employé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Troisième trimestre
Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3ème trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit sanguin utéro-placentaire. Il peut en résulter une ischémie fœto-placentaire, avec risque d'hypotrophie fœtale et un retard de la croissance intra-utérine. De plus, quelques rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été signalés suite à une exposition proche du terme.
Allaitement
L'indapamide est excrété dans le lait maternel. Il ne doit pas être utilisé en période d'allaitement en raison:
·d'une diminution voire d'une suppression de la sécrétion lactée,
·des effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie),
·de leur appartenance aux sulfamides avec risque d'ictère nucléaire chez le nouveau-né et risques allergiques.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Indapamid-Mepha 1,5 retard a une certaine influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Indapamid-Mepha 1,5 retard ne modifie pas la vigilance mais des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, spécialement en début de traitement ou lorsqu'Indapamid-Mepha 1,5 retard est associé à un autre médicament antihypertenseur. Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont l'hypokaliémie, les réactions d'hypersensibilité essentiellement dermatologiques chez des sujets prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques, éruptions maculopapuleuses.
Les diurétiques apparentés aux thiazidiques dont indapamide peuvent entraîner les effets indésirables suivants classés selon les fréquences:
«Très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (≥1/100 à <1/10); «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100); «rare» (≥1/10'000 à <1/1000); «très rare» (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Rare: thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Fréquent: hypokaliémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Occasionnel: hyponatrémie.
Rare: hypochlorémie, hypomagnésémie.
Très rare: hypercalcémie.
Affections du système nerveux:
Fréquent: céphalées, vertiges, asthénie, paresthésies.
Inconnu: syncope.
Affections oculaires:
Inconnu: myopie, troubles visuels, vision floue, glaucome aigu à angle-fermé*, effusion choroïdienne*.
Affections cardiaques:
Très rare: arythmies.
Inconnu: torsade de pointes (potentiellement fatales) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Affections vasculaires:
Très rare: hypotension.
Affections gastro-intestinales:
Occasionnel: vomissement.
Rare: nausées, constipation, sécheresse buccale.
Très rare: pancréatite.
Affections hépatobiliaires:
Très rare: fonction hépatique altérée.
Fréquence Inconnue: en cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique (cf «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»), hépatite, élévation des taux des enzymes hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Réactions d'hypersensibilité essentiellement dermatologiques chez des sujets prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques.
Fréquent: éruptions maculopapuleuses.
Occasionnel: purpura.
Très rare: angio-œdème et/ou urticaire, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson.
Inconnu: possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux disséminé aigu préexistant.
Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections du rein et des voies urinaires:
Très rare: insuffisance rénale.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
Inconnu: spasmes musculaires*, faiblesse musculaire*, myalgie*, rhabdomyolyse*.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: trouble de l'érection.
Investigations:
Inconnu: allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Elévation de la glycémie et de l'uricémie au cours du traitement: l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement mesuré chez les sujets souffrant de goutte ou de diabète.
* Effets indésirables rapportés après la commercialisation (notification spontanées) et pour lesquels la fréquence est estimée à partir des données des essais cliniques.
Description de certains effets indésirables
·Au cours des études de phase II et III comparant l'indapamide 1,5 mg et 2,5 mg, l'analyse de la kaliémie a montré un effet dose-dépendant de l'indapamide:Indapamide 1,5 mg: Une kaliémie <3,4 mmol/l a été observée chez 10% des patients et <3,2 mmol/l chez 4 % des patients après 4 à 6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyenne de la kaliémie était de 0,23 mmol/l.
·Indapamide 2,5 mg: Une kaliémie <3,4 mmol/l a été observée chez 25% des patients et <3,2 mmol/l chez 10 % des patients après 4 à 6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyenne de la kaliémie était de 0,41 mmol/l.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'indapamide n'a pas montré de toxicité jusqu'à 40 mg, soit 27 fois la dose thérapeutique.
Signes et symptômes
Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).
Traitement
Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le/ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.

Propriétés/Effets

Code ATC
C03BA11
Mécanisme d'action
L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique, qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant un effet antihypertenseur.
Les études de phase II et III effectuées avec l'indapamide en monothérapie ont montré un effet antihypertenseur se prolongeant pendant 24 heures. Il apparaît à des doses où n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques.
L'effet antihypertenseur de l'indapamide est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et une diminution des résistances périphériques totales et artériolaires.
L'indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur de l'indapamide au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du médicament, ne pas chercher à augmenter les doses.
En outre, il a été démontré, à court, à moyen et à long terme chez l'hypertendu que l'indapamide:
·respecte le métabolisme lipidique (triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol);
·respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
NA

Pharmacocinétique

Indapamid-Mepha 1,5 retard est présenté sous forme de comprimés à libération prolongée, une forme galénique à libération ralentie, grâce à un système matriciel avec dispersion du principe actif au sein d'un support qui permet une libération ralentie de l'indapamide.
Absorption
La fraction libérée de l'indapamide est rapidement et totalement absorbée par le tractus digestif.
La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption mais n'a pas d'influence sur la quantité de produit absorbée.
Le pic sanguin après administration unique est atteint 12 heures environ après la prise, la répétition des prises permet de limiter les variations des concentrations sanguines entre deux prises.
Il existe une variabilité intra-individuelle de l'absorption.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 79%.
L'état d'équilibre est atteint après 7 jours.
Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation.
Métabolisme
Élimination
L'élimination est essentiellement urinaire (70% de la dose) et fécale (22%) sous forme de métabolites inactifs.
La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures).
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez l'insuffisant rénal les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés.

Données précliniques

Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces animales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbation des propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l'indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique de l'indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation périphérique.
Mutagénicité
Les tests de mutagénicité sont négatifs pour l'indapamide.
Carcinogénicité
Les tests de carcinogénicité sont négatifs pour l'indapamide.
Toxicité sur la reproduction
La reprotoxicité de l'indapamide a été testée (fertilité, embryofœtotoxicité et péri-postnatalité), aucune anomalie majeure n'a été mise en évidence à l'exception d'une faible prise de poids du fœtus dans le test de toxicité péri-/post-natale à la dose de 100 mg/kg. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62976 (Swissmedic).

Présentation

Indapamid-Mepha 1.5 retard: 30 ou 90 comprimés à libération prolongée avec une forme galénique à libération ralentie. [B]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juin 2022.
Numéro de version interne: 7.2