CompositionPrincipe actif
Oxyhydroxyde de fer(III) polynucléaire dans un mélange de saccharose et d'amidon.
Excipients
Stéarate de magnésium, silice (colloïdale anhydre), arôme baies des bois, néohespéridine-dihydrochalcone.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéComprimés à mâcher.
Un comprimé de Velphoro contient 500 mg de fer sous forme d'oxyhydroxyde de fer(III) dans un mélange de saccharose et d'amidons.
Il s'agit de comprimés ronds biplans de couleur marron, portant en relief l'inscription PA500 sur l'une des faces.
Indications/Possibilités d’emploiHyperphosphatémie chez des patients adultes atteints d'insuffisance rénale chronique sous dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale).
Posologie/Mode d’emploiLes comprimés doivent être pris par voie orale au cours des repas et doivent être mâchés et non avalés entiers.
Velphoro est un comprimé à mâcher qui doit être pris à l'heure des repas. Afin d'augmenter l'absorption du phosphate alimentaire, la dose quotidienne totale doit être répartie entre les différents repas de la journée.
Les patients ne doivent pas boire plus de liquides que d'ordinaire. Les comprimés doivent être mâchés ou écrasés en petits morceaux. Les comprimés ne doivent pas être avalés entiers. En cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses, la dose normale doit être prise lors du repas suivant, comme d'ordinaire.
Titration et entretien
Le taux de phosphate sérique doit être contrôlé et la dose de Velphoro doit être augmentée ou diminuée toutes les 2 à 4 semaines par tranches de 500 mg de fer par jour (1 comprimé) jusqu'à obtention d'un taux de phosphate sérique acceptable. Ensuite, le taux devra continuer d'être contrôlé à intervalles réguliers.
La dose journalière maximale est de 3'000 mg de fer par jour (6 comprimés).
Instauration du traitement
La dose de départ recommandée de Velphoro est de 3 comprimés par jour (1'500 mg de fer).
Traitement d'entretien
Dans la pratique clinique, le traitement est instauré en fonction des besoins en vue de maîtriser le taux de phosphate sérique; toutefois, les patients qui répondent au traitement par Velphoro atteignent généralement le taux optimal de phosphate sérique à des doses journalières de 1'500 à 2'000 mg de fer (3 à 4 comprimés).
Instructions spéciales pour la posologie
Patients atteints d'une maladie hépatique
On ne dispose que de données cliniques limitées concernant l'utilisation de Velphoro chez des patients atteints d'une maladie hépatique. Les études cliniques n'ont pas porté sur des patients présentant une élévation des transaminases (≥3 x LSN). Il convient donc de faire preuve de prudence quant à l'utilisation de Velphoro chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Velphoro a été administré dans le cadre d'études cliniques à 248 patients âgés de 65 ans et plus, dont 73 âgés de 75 ans et plus. Aucune directive particulière en matière de posologie ou d'administration chez les patients âgés n'a été appliquée lors de ces études.
Enfants et adolescents
L'efficacité et l'innocuité de Velphoro n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
Mode d'utilisation
Administration par voie orale.
Contre-indications·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
·Etat acquis ou congénital de surcharge en fer (p.ex. hémochromatose).
Mises en garde et précautionsLes expériences à long terme avec Velphoro sont limitées. Dans les études cliniques pivots, la durée maximale d'observation était de 55 semaines. En cas d'utilisation de longue durée, il est recommandé de contrôler l'homéostasie ferrique à intervalles réguliers.
On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de Velphoro chez des patients sous dialyse péritonéale (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
Les patients ayant des antécédents de péritonite, présentant une maladie hépatique ou de l'appareil gastro-intestinal cliniquement significative ou ayant subi une intervention gastro-intestinale majeure n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
Pour les groupes de patients susmentionnés, Velphoro doit uniquement être utilisé avec précaution et dans le cadre d'une surveillance étroite des paramètres cliniques, des électrolytes sériques et de l'homéostasie ferrique.
Velphoro peut entraîner un changement de couleur (réversible) des dents et de la langue. La prise de Velphoro entraîne souvent une coloration foncée des selles. Velphoro n'influence pas les tests usuels de recherche de sang occulte dans les selles.
Velphoro contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose, une malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Peut être nocif pour les dents.
InteractionsAucune étude destinée à l'identification d'interactions n'a été menée chez des patients dialysés.
De telles études ont uniquement été menées chez des sujets sains.
A cet égard, les études cliniques ont porté sur l'identification d'interactions avec le losartan, le furosémide, la digoxine, la warfarine et l'oméprazole. L'administration concomitante de Velphoro n'a pas influé sur la biodisponibilité de ces médicaments. Dans le cadre d'études in vitro, on a observé l'adsorption des médicaments suivants à Velphoro: alendronate, doxycycline, lévothyroxine, atorvastatine, doxercalciférol et paricalcitol. Ces interactions peuvent entraîner une diminution de la biodisponibilité des médicaments mentionnés, ce qui, à l'exception du doxercalciférol et du paricalcitol, n'a pas été étudié dans les essais cliniques. Par conséquent, on ne peut exclure la survenue d'interactions cliniquement significatives. Ces médicaments doivent donc être administrés au moins 1 heure avant ou 2 heures après la prise de Velphoro. Les études cliniques n'ont toutefois montré aucune influence négative de Velphoro sur la diminution de la parathormone induite par les analogues oraux de la vitamine D (p.ex. doxercalciférol, paricalcitol).
Les médicaments qui présentent une interaction connue avec le fer (p.ex. bisphosphonates, tétracyclines, lévothyroxine, ciprofloxacine, mycophénolate, mycophénolate mofétil, inhibiteurs de l'intégrase et complexants en général) doivent être administrés au moins 1 heure avant ou 2 heures après la prise de Velphoro. Pour certains médicaments, il peut être nécessaire de laisser s'écouler un intervalle supérieur (p.ex. doxycycline). Il convient à cet effet de consulter l'information professionnelle du médicament pris en complément.
L'effet de la vitamine C sur l'absorption du fer contenu dans Velphoro n'a pas été examiné. Par conséquent, la vitamine C doit être administrée au moins 1 heure avant ou 2 heures après la prise de Velphoro.
Les études in vitro menées sur les médicaments suivants n'ont montré aucune interaction significative: acide acétylsalicylique, céphalexine (non autorisée en Suisse), cinacalcet, ciprofloxacine, clopidogrel, énalapril, hydrochlorothiazide, metformine, métoprolol, nifédipine, pioglitazone, simvastatine et quinidine.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de Velphoro pendant la grossesse.
Les études de toxicité sur la reproduction et le développement effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risque pour la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal, la parturition ou le développement postnatal.
La prudence est de rigueur en cas d'utilisation pendant la grossesse.
Allaitement
Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de Velphoro pendant l'allaitement. L'absorption peu importante du fer contenu dans Velphoro rend peu probable une excrétion de Velphoro dans le lait maternel. Il convient de comparer les avantages de l'allaitement pour l'enfant et ceux du traitement par Velphoro pour la mère pour décider de poursuivre l'allaitement ou le traitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes effets de la prise de Velphoro sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Effets indésirablesLes effets indésirables suivants ont été signalés dans les études cliniques menées avec Velphoro. Fréquence des effets indésirables:
Très fréquents: ≥1/10
Fréquents: ≥1/100, <1/10
Occasionnels: ≥1/1000, <1/100
Rares: ≥1/10'000, <1/1000
Velphoro a été étudié dans deux études pivots contrôlées versus traitement de référence. Au total, 778 patients sous hémodialyse et 57 patients sous dialyse péritonéale ont été traités pendant une durée maximale de 55 semaines. Chez ces patients, la posologie allait de 250 mg de fer/jour à 3'000 mg de fer/jour.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hypercalcémie, hypocalcémie.
Affections du système nerveux
Occasionnels: céphalées.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée*, altération de la couleur des fèces.
Fréquents: nausées, constipation, vomissement, dyspepsie, maux de ventre, flatulence, changement de couleur des dents.
Occasionnels: distension abdominale (sensation de tension au niveau du ventre), gastrite, douleurs abdominales, dysphagie, reflux gastro-œsophagien (RGO), changement de couleur de la langue, baisse de l'appétit.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: prurit, éruption cutanée (rash).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: anomalie du goût.
Occasionnels: fatigue.
Description des effets secondaires sélectionnés
*Diarrhée
Une diarrhée est survenue chez 11,6% des participants lors des études cliniques. Dans les études à long terme menées sur 55 semaines, les cas de diarrhée ont été majoritairement transitoires et de faible intensité (59,8%), sont apparus de façon précoce au début du traitement et ont entraîné un arrêt du traitement chez 3,1% des patients.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageOn ne connaît aucun cas de surdosage avec Velphoro. Il convient de traiter un surdosage conformément aux pratiques cliniques usuelles.
Propriétés/EffetsGroupe pharmaco-thérapeutique
Médicament pour le traitement de l'hyperkaliémie et de l'hyperphosphatémie.
Code ATC: V03AE05
Mécanisme d'action
Le principe actif de Velphoro est un mélange à base d'oxyhydroxyde de fer(III) (pn-FeOOH) polynucléaire, de saccharose et d'amidon. La liaison au phosphate a lieu dans le milieu aqueux de l'appareil gastro-intestinal par échange de ligands entre les groupements hydroxyles et/ou l'eau et les ions phosphates grâce au pH physiologique de l'appareil GI.
Le taux de phosphate sérique et le produit calcium-phosphate sont abaissés grâce à la réduction de l'absorption du phosphate alimentaire.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
N = 835 patients ont été traités par Velphoro à raison d'une dose pouvant aller jusqu'à 3'000 mg de fer/jour dans le cadre d'études cliniques.
Velphoro a été étudié dans deux études pivots: une étude ouverte de détermination des doses, randomisée, contrôlée versus traitement de référence (chlorhydrate de sevelamer), menée pendant 6 semaines sur des groupes parallèles, et une étude ouverte d'efficacité et de sécurité randomisée, contrôlée versus traitement de référence (carbonate de sevelamer), menée pendant 55 semaines.
Etude ouverte de détermination des doses, randomisée, contrôlée versus traitement de référence, menée pendant 6 semaines sur des patients sous hémodialyse présentant une hyperphosphatémie
Une étude ouverte de phase II, randomisée, contrôlée versus traitement de référence a été menée pendant 6 semaines sur 154 patients sous hémodialyse en vue de déterminer les doses. Parmi ces patients, 128 ont reçu Velphoro à dose fixe, alors que 26 patients ont reçu le traitement de référence (chlorhydrate de sevelamer). Velphoro a démontré une baisse significative du taux de phosphate sérique par rapport à la valeur initiale, à des posologies situées entre 1'000 mg de fer/jour et 2'500 mg de fer/jour. Dans l'ensemble, la baisse observée avec une dose située dans cette fourchette est apparue comparable à celle observée avec le chlorhydrate de sevelamer (4'800 mg/jour).
Etude ouverte de sécurité et d'efficacité, randomisée, contrôlée versus traitement de référence, menée sur 27 semaines (PA-CL-05A), suivie d'une étude de prolongation de 28 semaines sur la sécurité (PA-CL-05B) chez des patients dialysés présentant une hyperphosphatémie
L'étude PA-CL-05A a porté sur 1'055 patients (968 sous hémodialyse et 87 sous dialyse péritonéale) souffrant d'hyperphosphatémie. Ces derniers ont reçu Velphoro (dose de départ de 1'000 mg de fer/jour; 707 patients) ou le traitement de référence, à savoir le carbonate de sevelamer (dose de départ de 2,4 g; 348 patients).
Il a été possible de titrer la dose toutes les 2 semaines pendant 8 semaines pour des raisons de sécurité ou d'efficacité. La dose journalière pouvait être à chaque fois augmentée de 500 mg de fer (Velphoro) ou de 2,4 g (sevelamer). La fourchette cible pour le taux de phosphate a été définie comme suit: 0,81-1,78 mmol/l (2,5-5,5 mg%). La dose a été ajustée en cas de valeurs situées en dehors de la fourchette cible ou de problèmes de tolérance. Aucun ajustement posologique n'a été effectué à partir de la semaine 8 et jusqu'à la semaine 12. Pour des raisons de tolérance, il était aussi possible de réduire la dose pendant ces semaines.
A partir de la semaine 12, les titrations ont de nouveau été permises pour des raisons d'efficacité et de sécurité. Les ajustements avaient lieu toutes les 4 semaines.
A 24 semaines, 94 patients sous hémodialyse traités jusqu'alors par Velphoro ont de nouveau été randomisés et ont reçu Velphoro pendant 3 semaines supplémentaires à une dose d'entretien (45 patients) ou à une dose faible inefficace (250 mg de fer/jour, 49 patients). A l'issue de cette période de 3 semaines (semaine 27), on a procédé à une analyse primaire d'efficacité concernant la variation du phosphore sérique par rapport à la semaine 24. On a alors pu observer une supériorité significative de la dose d'entretien de Velphoro (de 1'000 à 3'000 mg de fer/jour) par rapport à la dose témoin de Velphoro (250 mg de fer/jour) pour le maintien de l'effet de réduction du phosphate.
La dose maximale de Velphoro était de 3'000 mg de fer/jour et la dose minimale de 1'000 mg de fer/jour.
L'étude a également rempli le critère d'évaluation secondaire préalablement défini, à savoir la non-infériorité de Velphoro par rapport au traitement de référence (carbonate de sevelamer) après 12 semaines de traitement. La variation moyenne du taux de phosphate sérique à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale était de -0,71 mmol/l dans le groupe sous Velphoro et de -0,79 mmol/l dans le groupe sous sevelamer.
A l'issue de l'étude PA-CL-05A, 658 patients (597 sous hémodialyse et 61 sous dialyse péritonéale) ont continué le traitement dans le cadre de l'étude de prolongation de 28 semaines menée sur la sécurité (PA-CL-05B) et ont été randomisés de la même façon qu'initialement pour recevoir Velphoro (n=391) ou le carbonate de sevelamer (n=267).
L'efficacité de Velphoro en termes de réduction du phosphate sérique a perduré pendant la période d'observation. Pendant cette phase de l'étude, le nombre moyen de comprimés administrés était d'environ 4 comprimés par jour pour Velphoro et 10 comprimés par jour pour le sevelamer.
Données post-autorisation
Une étude de sécurité prospective, non interventionnelle et post-autorisation (VERIFIE) a été menée, portant sur l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité à court et à long terme (jusqu'à 36 mois) de Velphoro chez des patients adultes sous hémodialyse (N = 1 198) ou dialyse péritonéale (N = 160), ayant été suivis en pratique clinique de routine pendant 12 à 36 mois (population d'analyse de la sécurité, N = 1 365). Au cours de l'étude, 45 % (N = 618) de ces patients ont été traités, de façon concomitante, par un ou plusieurs chélateurs de phosphate autres que Velphoro.
Dans la population d'analyse de la sécurité, les effets indésirables les plus fréquents ont été la diarrhée et les selles décolorées, signalés par 14 % (N = 194) et 9 % (N = 128) des patients, respectivement. L'incidence de la diarrhée était la plus élevée au cours de la première semaine et diminuait avec la durée d'utilisation. La diarrhée était d'intensité légère à modérée chez la plupart des patients et s'est résolue dans la majorité des cas en 2 semaines. Des selles décolorées (noires) sont attendues pour un composé oral à base de fer, et peuvent masquer visuellement des saignements gastro-intestinaux. Pour 4 des 40 saignements gastro-intestinaux concomitants documentés, la décoloration des selles associée au traitement par Velphoro a été signalée comme causant un retard insignifiantnon significatif dans le diagnostic de saignement gastro-intestinal, sans impact sur la santé du patient. Dans les autres cas, aucun retard dans le diagnostic de saignement gastro-intestinal n'a été signalé.
Les résultats de cette étude ont montré que l'efficacité du Velphoro en conditions réelles (y compris l'utilisation concomitante d'autres chélateurs du phosphate chez 45 % des patients), était conforme à celle observée dans l'étude clinique de phase III.
PharmacocinétiqueVelphoro fonctionne en liant le phosphate dans le tractus gastro-intestinal, sa concentration sérique n'est donc pas pertinente vis-à-vis de son efficacité.
Absorption
Le groupe fonctionnel de Velphoro, pn-FeOOH, est pratiquement insoluble et n'est donc pas absorbé. Son produit de dégradation (une espèce de fer mononucléaire) peut néanmoins être libéré de la surface de pn-FeOOH et absorbé.
L'absorption du fer contenu dans le principe actif de Velphoro radiomarqué à raison de 2000 mg de fer/jour a été examinée chez 16 patients atteints d'une maladie rénale chronique (8 en prédialyse et 8 sous hémodialyse) et chez 8 sujets sains présentant une faible réserve de fer (ferritine sérique <100 mcg/l). Au jour 21, l'absorption médiane du fer radiomarqué dans le sang s'élevait à 0,43% de la dose chez les sujets sains (min: 0,16% - max: 1,25%). Chez les patients en prédialyse, il s'agissait de 0,06% de la dose (soit une absorption médiane de 1,2 mg de fer; valeur minimale: 0,16 mg de fer - valeur maximale: 8,8 mg de fer). Enfin, chez les patients sous hémodialyse, l'absorption médiane a été de 0,02% de la dose (soit une absorption médiane de 0,4 mg de fer; valeur minimale: 0 mg de fer - valeur maximale: 0,8 mg de fer). La concentration sanguine de fer radiomarqué était très faible et limitée aux érythrocytes.
Distribution
En raison de la faible solubilité et des caractéristiques de dégradation de Velphoro, aucune analyse pharmacocinétique traditionnelle n'a été menée et la distribution n'a pas été déterminée.
Métabolisme
Le groupe fonctionnel de Velphoro, pn-FeOOH, n'est pas métabolisé. Néanmoins, le produit de dégradation de Velphoro, une espèce de fer mononucléaire, peut être absorbé. On peut supposer que cette substance subit le métabolisme physiologique du fer.
Les données in vitro indiquent que les composants saccharose et amidon du médicament peuvent être digérés en glucose et fructose et en maltose et glucose. Ces composés peuvent être absorbés dans le sang.
Elimination
Dans le cadre d'expérimentations animales sur des rats et des chiens, auxquels a été administré par voie orale le principe actif du médicament 59Fe-Velphoro, on a constaté la présence de fer radiomarqué dans les selles mais non dans l'urine.
Au vu de ces études précliniques, on s'attend chez l'homme à l'élimination du fer non absorbé (>99% de la dose administrée) dans les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude n'a été menée sur des enfants ou des patients présentant une atteinte de la fonction hépatique.
Données précliniquesPharmacologie de la sécurité
Aucun risque particulier pour l'homme n'a été établi par des données non cliniques reposant sur des études classiques de sécurité pharmacologique, de toxicologie à doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité au niveau de la reproduction et du développement.
Cancérogénicité
Des études de cancérogénicité ont été menées sur des rats et des souris.
Un effet cancérigène chez des souris n'a pas pu être nettement mis en évidence. Après deux ans de traitement, une hyperplasie mucosale avec formation de diverticules et/ou de kystes a été observée dans le côlon et le caecum des souris; néanmoins, cela a été considéré comme un effet spécifique à l'espèce, étant donné que la formation de diverticules et de kystes n'a pas été constatée dans les études de long terme menées sur les rats ou les chiens. Chez le rat, il y a eu une légère hausse de l'incidence d'adénome bénin des cellules C thyroïdiennes chez les mâles qui avaient reçu la dose la plus élevée d'oxyhydroxyde sucroferrique. On estime qu'il s'agit très probablement d'une réaction d'adaptation à l'effet pharmacologique du médicament.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles sur l'effet de Velphoro sur la fertilité chez l'homme. Les études animales n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur l'accouplement, la fertilité et la parturition après un traitement par Velphoro.
Remarques particulièresIncompatibilités
Sans objet.
Stabilité
Velphoro ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Durée de conservation après ouverture
Durée de conservation après la première ouverture du flacon: 90 jours.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original et à une température ne dépassant pas 30 °C.
Conserver le flacon en plastique toujours bien fermé afin de protéger le contenu de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation62986 (Swissmedic).
PrésentationPlaquettes thermoformées de 90 comprimés à mâcher (B)
Flacons de 90 comprimés à mâcher (B)
Titulaire de l’autorisationVifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., St-Gall.
Mise à jour de l’informationAvril 2021.
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