CompositionPrincipes actifs
Chlorhydrate de tramadol et paracétamol.
Excipients
Tramadol-Paracetamol-Mepha 37.5 mg / 325 mg
Noyau du comprimé: amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
Enrobage du comprimé: hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
1 Lactab contient au maximum 0.76 mg de sodium.
Tramadol-Paracetamol-Mepha 75 mg / 650 mg
Noyau du comprimé: amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
Enrobage du comprimé: hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge (E172).
1 Lactab contient au maximum 1.51 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiTramadol-Paracetamol-Mepha est indiqué pour le traitement symptomatique de douleurs d'intensité moyenne à forte, respectivement en cas d'efficacité insuffisante des analgésiques non-morphiniques (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Posologie/Mode d’emploiObjectifs thérapeutiques et interruption du traitement
Avant de commencer le traitement par Tramadol-Paracetamol-Mepha, une stratégie thérapeutique doit être convenue avec le patient, conformément aux directives de traitement de la douleur. Celle-ci inclut la durée et les objectifs du traitement.
Pendant le traitement, un contact régulier entre le médecin et le patient doit être établi pour évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, envisager d'arrêter le médicament et, si nécessaire, pour ajuster la posologie. Si un patient n'a plus besoin de traitement par Tramadol-Paracetamol-Mepha, il peut être conseillé de réduire progressivement la dose pour éviter les symptômes de sevrage (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). En cas de contrôle insuffisant de la douleur, il convient d'envisager la possibilité d'une accoutumance (tolérance) et d'une progression de la maladie sous-jacente (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les Lactab ne doivent pas être mâchés, et ne doivent être divisés qu'au niveau de la rainure de fractionnement au dosage de 75 mg/650 mg. Ils doivent être avalés entiers avec suffisamment de liquide, indépendamment des repas.
Tramadol-Paracetamol-Mepha doit être utilisé chez les patients nécessitant une association de tramadol et de paracétamol. Le dosage doit être adapté à l'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle du patient. La dose antalgique efficace la plus faible doit généralement être choisie.
La dose maximale de 8 Lactab à 37.5 mg/325 mg ou 4 Lactab à 75 mg/650 mg (ce qui correspond à 300 mg de tramadol et 2600 mg de paracétamol) par jour ne doit pas être dépassée. Un intervalle entre deux prises ne doit pas être inférieur à 4-6 heures.
Adultes et adolescents de plus de 16 ans:
Une dose unitaire de 37.5 mg/325 mg à 75 mg/650 mg toutes les 4 à 6 heures pour soulager les douleurs, au besoin jusqu'à la dose maximale de 8 Lactab à 37.5 mg/325 mg ou 4 Lactab à 75 mg/650 mg (correspondant à 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2600 mg de paracétamol) par jour.
Enfants et adolescents de moins de 16 ans.
La sécurité et l'efficacité de Tramadol-Paracetamol-Mepha chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans n'ont à ce jour pas encore été examinées. Il n'est donc pas recommandé d'administrer ce traitement chez ce groupe de patients.
Patients souffrant de maladies rénales ou hépatiques
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et/ou hépatique, l'élimination du tramadol est retardée et la durée d'action du tramadol peut donc être prolongée. Le cas échéant, l'intervalle entre les doses pourra être prolongé en fonction de la réapparition des états douloureux.
En raison de la présence de paracétamol, Tramadol-Paracetamol-Mepha ne doit pas être administré aux patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique.
Patients sous dialyse
En raison de son grand volume de distribution, le tramadol est éliminé très lentement du sérum par hémodialyse ou hémofiltration. C'est pourquoi, en règle générale, il n'est pas nécessaire de procéder à une nouvelle administration pour maintenir l'analgésie chez les patients sous dialyse.
Patients âgés
En règle générale, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients âgés de moins de 75 ans sans insuffisance hépatique ou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, y compris chez ceux qui ne présentent pas d'altération cliniquement avérée des fonctions hépatique ou rénale, l'élimination peut être ralentie. Par conséquent, l'intervalle entre les doses doit être augmenté en fonction des besoins du patient, si nécessaire.
Durée du traitement
Tramadol-Paracetamol-Mepha ne doit en aucun cas être administré plus longtemps que nécessaire (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Si la nature et la gravité de la maladie requièrent un traitement analgésique à long terme avec Tramadol-Paracetamol-Mepha, une surveillance attentive et régulière (au besoin avec des pauses dans le traitement) doit être mise en place afin de déterminer si, et dans quelle mesure, le traitement est encore nécessaire.
Contre-indicationsTramadol-Paracetamol-Mepha est contre-indiqué dans les cas suivants
·hypersensibilité au tramadol, au paracétamol ou à des substances apparentées (p.ex. propacétamol) ou à l'un des excipients,
·intoxications aiguës à l'alcool, aux somnifères, aux antalgiques à effet central, aux opioïdes ou aux psychotropes,
·chez les patients qui prennent ou qui ont pris au cours des 14 derniers jours des inhibiteurs sélectifs ou non sélectifs de la MAO (monoamine oxydase, y compris la sélégiline), (voir la rubrique «Interactions»),
·troubles graves de la fonction hépatique/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active,
·troubles graves de la fonction rénale (clairance de la créatinine <10 ml/min),
·hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert),
·épilepsie non contrôlée par thérapie (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Mises en garde et précautionsDépendance et risque de mésusage des médicaments
L'utilisation répétée d'opioïdes peut entraîner le développement d'une tolérance et une dépendance physique et/ou psychique. Une dépendance iatrogène peut survenir après l'utilisation d'opioïdes. Tramadol-Paracetamol-Mepha peut être utilisé à mauvais escient, comme d'autres opioïdes, et tous les patients recevant des opioïdes doivent être surveillés pour détecter tout signe de mésusage et de dépendance. Les patients présentant un risque accru de mésusage des opioïdes peuvent cependant être traités de manière adéquate avec des opioïdes, mais ces patients doivent également être surveillés pour détecter des signes d'abus, de mésusage ou de dépendance. L'utilisation répétée de Tramadol-Paracetamol-Mepha peut entraîner un trouble de l'usage d'opioïdes. Le mésusage ou l'abus délibéré de Tramadol-Paracetamol-Mepha peut entraîner un surdosage et/ou la mort. Le risque de développer un trouble de l'usage d'opioïdes est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à l'usage de substances (y compris un trouble lié à la consommation d'alcool), chez les fumeurs ou chez les patients ayant des antécédants d'autres maladies psychiques (par ex. dépression majeure, troubles anxieux et troubles de la personnalité). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes de comportement addictifs (par ex. une demande trop précoce du renouvellement de la prescription). Cela comprend l'examen des opioïdes et des médicaments psychoactifs (comme les benzodiazépines) utilisés simultanément. Chez les patients présentant des signes et des symptômes de trouble de l'usage d'opioïdes, une consultation avec un spécialiste en médecine des addictions doit être envisagée.
Dépression respiratoire
Comme pour tous les opioïdes, il existe un risque de dépression respiratoire cliniquement significative associé à l'utilisation de Tramadol-Paracetamol-Mepha. La dépression respiratoire, si elle n'est pas détectée et traitée rapidement, peut entraîner un arrêt respiratoire et la mort. Le traitement de la dépression respiratoire comprend une surveillance étroite, des mesures de soutien et l'administration d'antagonistes opioïdes, selon l'état clinique du patient. Une dépression respiratoire sévère, engageant le pronostic vital ou fatale peut survenir à tout moment du traitement, le risque le plus élevé étant observé au début du traitement ou après une augmentation de la dose.
Tramadol-Paracetamol-Mepha est déconseillé en cas d'insuffisance respiratoire sévère.
Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent causer des troubles respiratoires liés au sommeil, y compris l'apnée centrale du sommeil (ACS) et l'hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d'opioïdes est associée à une augmentation dose-dépendante du risque d'apnée centrale du sommeil. Chez les patients présentant une apnée centrale du sommeil, une réduction de la dose totale d'opioïdes doit être envisagée.
Utilisation concomitante avec des substances ayant un effet dépresseur du système nerveux central
L'utilisation concomitante d'opioïdes et de benzodiazépines ou d'autres substances ayant un effet dépresseur du système nerveux central peut entraîner une forte sédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de ces risques, les opioïdes et les benzodiazépines ou d'autres médicaments dépresseurs du système nerveux central ne doivent être administrés de manière concomitante qu'aux patients pour lesquels aucune autre option thérapeutique n'est disponible. S'il est décidé de prescrire Tramadol-Paracetamol-Mepha avec des benzodiazépines ou d'autres médicaments dépresseurs du système nerveux central, il convient de choisir la dose efficace la plus faible et la durée minimale d'utilisation concomitante. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation (voir rubrique «Interactions»).
Exposition accidentelle
Les patients et leurs soignants doivent être informés que Tramadol-Paracetamol-Mepha contient un principe actif en une quantité pouvant être fatale, en particulier chez les enfants. Les patients et leur personnel soignant doivent être informés de garder toutes les unités de dose hors de portée des enfants et d'éliminer toutes les unités de dose ouvertes ou inutilisées conformément à la règlementation.
Syndrome néonatal de sevrage aux opioïdes
L'utilisation prolongée de Tramadol-Paracetamol-Mepha pendant la grossesse peut entraîner un syndrome néonatal de sevrage aux opioïdes, qui est potentiellement mortel s'il n'est pas détecté et traité à temps. Le traitement doit être effectué selon les protocoles élaborés par des experts en néonatologie. Si l'utilisation d'opioïdes chez une femme enceinte est nécessaire pendant une période prolongée, informer la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et s'assurer qu'un traitement approprié est disponible si nécessaire.
Hyperalgésie
L'hyperalgésie induite par les opioïdes (OIH) se produit lorsqu'un analgésique opioïde provoque paradoxalement une augmentation de la douleur ou une augmentation de la sensibilité à la douleur. Cette condition diffère de la tolérance pour laquelle des doses plus élevées d'opioïdes sont nécessaires pour maintenir un certain effet. Les symptômes de l'OIH comprennent, entre autres, une augmentation de la douleur lorsque la dose d'opioïdes est augmentée, une diminution de la douleur lorsque la dose d'opioïdes est réduite, ou une douleur en cas de stimuli normalement non douloureux (allodynie). Si un patient est suspecté de présenter une OIH, il convient d'envisager une réduction de la dose d'opioïdes ou une rotation des opioïdes.
Insuffisance surrénale
Les opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénale réversible, qui nécessite une surveillance et un traitement substitutif par glucocorticoïdes. Les symptômes de l'insuffisance surrénale peuvent inclure, entre autres: nausées, vomissements, perte d'appétit, fatigue, faiblesse, vertiges ou tension artérielle basse.
Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine
L'utilisation d'opioïdes à long terme peut être associée à une diminution des taux d'hormones sexuelles et à une augmentation des taux de prolactine. Les symptômes comprennent une diminution de la libido, une impuissance ou une aménorrhée.
Hypoglycémie
Des cas d'hypoglycémie associée au tramadol ont été signalés, dont certains ont entraîné une hospitalisation. Dans la plupart des cas, les patients présentaient des facteurs de risque prédisposants (par exemple, le diabète). En cas de suspicion d'hypoglycémie, il faut surveiller la glycémie et, si nécessaire, envisager l'arrêt du médicament.
Spasme du sphincter d'Oddi/pancréatite
Les opioïdes peuvent provoquer un dysfonctionnement et un spasme du sphincter d'Oddi provoquant l'augmentation de la pression intrabiliaire et le risque de symptômes des voies biliaires et de pancréatite augmente.
La dose journalière maximale de 8 Lactab de Tramadol-Paracetamol-Mepha à 37.5 mg/325 mg ou 4 Lactab à 75 mg/650 mg ne doit pas être dépassée. Afin d'éviter tout surdosage accidentel, les patients doivent être informés de la dose maximale recommandée à ne pas dépasser et de s'abstenir de prendre simultanément sans avis médical toute autre préparation contenant du paracétamol (même en vente libre) ou du chlorhydrate de tramadol.
Tramadol-Paracetamol-Mepha ne doit pas être utilisé en cas de troubles hépatiques graves (voir rubrique «Contre-indications»). Le risque d'un surdosage au paracétamol est plus élevé chez les patients dont le foie non cirrhotique est lésé par l'alcool. En cas de troubles modérés, il faut soigneusement envisager une prolongation de l'intervalle entre les prises.
Tramadol-Paracetamol-Mepha doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une dépendance aux opiacés, un traumatisme crânien, un état de choc, des troubles de la conscience d'origine indéterminée, des troubles du centre respiratoire ou de la fonction respiratoire, ou au cours d'états accompagnés d'une élévation de la pression intracrânienne.
Des cas de convulsions ont été rapportés chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions peut augmenter en cas d'administration de doses supérieures à la dose journalière maximale recommandée. Des cas de convulsions ont également été rapportées chez des patients prédisposés et chez des patients traités avec des médicaments qui abaissent le seuil convulsif, notamment avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des analgésiques à action centrale ou des anesthésiques locaux (voir la rubrique «Interactions»). Les patients dont l'épilepsie est contrôlée par un traitement ou les patients souffrant d'épilepsie ou sujets à des convulsions ne doivent être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue.
Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, a été rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avec d'autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir les rubriques «Interactions», «Effets indésirables» et «Surdosage»).
Si un traitement concomitant avec d'autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d'observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l'instauration du traitement et les augmentations de dose.
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l'état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apporte généralement une amélioration rapide.
Tramadol-Paracetamol-Mepha doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de dépression respiratoire. Une dépression respiratoire peut se produire si le tramadol est utilisé à forte dose avec des anesthésiques ou de l'alcool. De tels cas doivent être traités comme un surdosage de tramadol.
Le tramadol n'est pas approprié comme traitement de substitution pour les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien que le tramadol soit un agoniste opioïde, il ne peut pas supprimer un syndrome de sevrage lié à la morphine.
Des rechutes sous tramadol ont été observées chez des patients ayant déjà eu une dépendance aux opioïdes.
Lors de l'arrêt brutal de Tramadol-Paracetamol-Mepha, des symptômes de sevrage peuvent apparaître (voir rubrique «Effets indésirables»). L'expérience clinique montre que les symptômes de sevrage peuvent être atténués par une réduction progressive de la dose administrée.
De plus, comme Tramadol-Paracetamol-Mepha contient du paracétamol, la prudence est de mise:
·en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min);
·en cas d'insuffisance hépatique;
·en cas d'anémie hémolytique due à un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (maladie génétique);
·en cas d'utilisation simultanée de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou inducteurs des enzymes hépatiques.
·Des doses plus élevées que la posologie recommandée comportent un risque de lésions hépatiques très graves. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement 1 à 2 jours après un surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale peut généralement être observée après 3 à 4 jours. Le traitement avec un antidote doit commencer dès que possible (voir «Surdosage»).
·Le paracétamol peut provoquer des réactions cutanées graves telles que la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent entraîner le décès. Les patients doivent être informés des symptômes de réactions cutanées graves et l'utilisation du médicament doit être interrompue dès l'apparition des premières réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité.
·En cas de surconsommation d'alcool, car l'alcool peut augmenter la toxicité hépatique du paracétamol, notamment en cas de jeûne alimentaire concomitant. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà entraîner des lésions hépatiques.
·Le patient doit être informé du fait que les analgésiques ne doivent pas être pris régulièrement sur une longue période sans prescription médicale. Toute douleur persistante nécessite un examen médical.
·La prise d'analgésiques sur le long terme et en particulier l'association de plusieurs principes actifs avec un effet analgésique, peut entraîner des lésions rénales durables avec un risque d'insuffisance rénale (néphropathie aux analgésiques).
·Le patient doit être averti que la prise chronique d'antalgiques peut provoquer des céphalées. Ces céphalées peuvent conduire à une nouvelle prise d'antalgiques et donc à l'entretien des céphalées (ce qu'on appelle les céphalées induites par la prise d'antalgiques).
·Lorsque le paracétamol est administré en association avec la flucloxacilline, car il existe un risque légèrement accru d'acidose métabolique avec trou anionique (HAGMA). Les patients qui présentent un haut risque de HAGMA sont notamment ceux qui souffrent d'insuffisance rénale sévère, de sepsis ou de malnutrition, en particulier lorsque les doses quotidiennes maximales de paracétamol sont administrées.
·Après administration simultanée de paracétamol et de flucloxacilline. Une surveillance étroite est recommandée afin de détecter l'apparition de déséquilibres acido-basiques, en particulier une acidose métabolique avec une augmentation du déficit anionique. Il convient également de procéder à un test urinaire pour détecter la présence de 5-oxoproline.
·Chez les patients présentant une diminution de la réserve de glutathion (due entre autres à la malnutrition, à une grossesse, à une maladie du foie, à une septicémie/infection, à une maladie rénale, à l'abus d'alcool), car la prise de paracétamol peut augmenter le risque de lésions hépatiques qui peuvent également entraîner une acidose métabolique.
Une étude a rapporté que le tramadol avait entraîné une augmentation des souvenirs peropératoires au cours d'une anesthésie générale avec de l'enflurane et du protoxyde d'azote. Jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles, l'utilisation du tramadol pendant une anesthésie peu profonde doit être évitée.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par Lactab, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsL'utilisation concomitante d'autres médicaments affectant le SNC tels que d'autres opioïdes, des sédatifs tels que les benzodiazépines ou les hypnotiques, les anesthésiques généraux, les phénothiazines, les tranquillisants, les agents relaxants des muscles squelettiques, les antihistaminiques sédatifs, les gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) et l'alcool peut entraîner des effets dépresseurs additifs pouvant entraîner une dépression respiratoire, une hypotension, une forte sédation ou un coma et parfois entraîner la mort (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Le syndrome sérotoninergique peut survenir lorsque des opioïdes sont administrés simultanément avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs de la MAO) et des agents sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine norépinéphrine (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques (ATC). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des altérations de l'état de conscience, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
Interactions dues à la présence de tramadol
Tramadol-Paracetamol-Mepha ne doit pas être pris en même temps que des inhibiteurs sélectifs ou non sélectifs de la MAO (y compris la sélégiline) ou dans les 2 semaines suivant leur arrêt, car le risque de survenue d'un syndrome sérotoninergique ne peut pas être exclu.
Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (comme le bupropion, la mirtazapine et le tétrahydrocannabinol).
L'usage thérapeutique concomitant de tramadol et de médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique «Contre-indications»), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peuvent causer un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Il faut s'attendre à un renforcement mutuel des effets centraux en cas d'administration simultanée de Tramadol-Paracetamol-Mepha et d'autres médicaments ayant un effet dépresseur central, par exemple d'autres opioïdes (y compris les antitussifs et les traitements de substitution), des barbituriques, des benzodiazépines, d'autres anxiolytiques, des somnifères, des antidépresseurs à effet sédatif, des antihistaminiques à effet sédatif, des neuroleptiques, des antihypertenseurs centraux, du thalidomide, du baclofène et de l'alcool.
En outre, l'administration d'autres opioïdes peut augmenter le risque de dépression respiratoire, qui peut être fatale en cas de surdosage.
En raison de rapports faisant état de valeurs élevées de l'INR (International Normalised Ratio) accompagnées d'hémorragies et d'ecchymoses, si cela est médicalement indiqué, le taux de prothrombine doit être régulièrement contrôlé en cas d'utilisation concomitante du Tramadol-Paracetamol-Mepha et de dérivés de la coumarine (par exemple la warfarine).
Les substances inhibant le CYP 3A4, telles que le kétoconazole et l'érythromycine, peuvent inhiber à la fois le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement celui du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études.
Des études d'interactions effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l'administration simultanée d'inhibiteurs du CYP2D6 tels que la fluoxétine, la paroxétine et l'amitriptyline peut entraîner une certaine inhibition du métabolisme du tramadol.
En cas d'administration simultanée ou préalable de cimétidine (inhibiteur enzymatique), il ne faut pas s'attendre à des interactions cliniquement significatives par rapport aux résultats pharmacocinétiques disponibles.
Une administration simultanée ou préalable de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut entraîner une diminution de l'effet analgésique et une réduction de la durée des effets.
Dans un nombre limité d'études, l'administration pré- et postopératoire de l'ondansétron, un antagoniste antiémétique 5-HT3 , a augmenté les besoins en tramadol chez les patients souffrant de douleurs postopératoires.
Interactions dues à la présence de paracétamol
Les inducteurs enzymatiques tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, INH) et la rifampicine augmentent l'hépatotoxicité du paracétamol.
Les agents qui ralentissent la vidange gastrique (p.ex. la propanthéline) réduisent la vitesse de résorption.
La cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
La prudence est de mise en cas d'administration simultanée de paracétamol et de flucloxacilline, car une prise simultanée est associée à une légère augmentation du risque d'acidose métabolique avec un déficit anionique, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Les produits qui accélèrent la vidange gastrique (par ex. le métoclopramide, la dompéridone) augmentent la vitesse de résorption.
La demi-vie d'élimination du chloramphénicol est multipliée par 5 par le paracétamol.
Le salicylamide allonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et augmente la production de métabolites hépatotoxiques.
L'administration simultanée de paracétamol et de chloroxazone augmente l'hépatotoxicité des deux substances.
L'administration simultanée de zidovudine et de paracétamol augmente la tendance à la neutropénie.
Le probénécide réduit presque par deux la clairance du paracétamol en inhibant sa conjugaison avec l'acide glucuronique. En cas d'administration simultanée de probénécide, il faudrait envisager une réduction de la dose.
Anticoagulants: le paracétamol peut renforcer l'effet des anticoagulants.
Grossesse, allaitementGrossesse
Le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il n'existe pas d'études contrôlées menées sur l'association tramadol/paracétamol chez la femme enceinte. La sécurité de l'utilisation au cours de la grossesse n'a pas été étudiée.
L'utilisation de Tramadol-Paracetamol-Mepha pendant la grossesse peut entraîner un syndrome néonatal de sevrage aux opioïdes, qui est potentiellement mortel s'il n'est pas détecté et traité à temps. Le traitement doit être effectué selon les protocoles élaborés par des experts en néonatologie. Si l'utilisation d'opioïdes chez une femme enceinte est nécessaire pendant une période prolongée, informer la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et s'assurer qu'un traitement approprié est disponible si nécessaire (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions».
Aucune étude humaine n'a été réalisée sur un éventuel effet du Tramadol-Paracetamol-Mepha sur la croissance, le développement et la maturation fonctionnelle ultérieurs de l'enfant.
L'association tramadol/paracétamol s'est révélée embryotoxique et foetotoxique chez le rat à des doses toxiques pour la mère, mais pas tératogène (voir la rubrique «Données précliniques»).
Données concernant le tramadol
Le tramadol franchit la barrière placentaire. Il n'existe pas de preuves suffisantes de l'innocuité du tramadol chez la femme enceinte. Dans les études sur les animaux, les effets toxicologiques sur la reproduction, sans être tératogènes, sont apparus à des doses toxiques très élevées pour la mère (voir la rubrique «Données précliniques»).
Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol n'influence pas la capacité de contraction de l'utérus. Le tramadol peut provoquer des modifications de la fréquence respiratoire chez les nouveau-nés, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables.
Données concernant le paracétamol
Les études épidémiologiques sur le développement neurologique des enfants exposés au paracétamol in utero ne présentent pas de résultats clairs. Le risque de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation lorsque du paracétamol est pris pendant la grossesse à une posologie correcte est actuellement considéré comme faible. Il n'existe pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Les études menées chez les animaux n'ont montré aucune toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
En cas de nécessité clinique, le paracétamol peut être pris ou utilisé pendant la grossesse. Toutefois, il convient de prendre ou d'utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible et à la fréquence la plus basse possible.
Allaitement
Tramadol-Paracetamol-Mepha ne doit pas être administré à des femmes qui allaitent, car la sécurité du produit n'a été étudiée ni chez l'enfant, ni chez le nourrisson.
Données concernant le tramadol
Environ 0,1% de la dose maternelle de tramadol est excrété dans le lait maternel.
Immédiatement après la naissance, un nourrisson allaité absorbe en moyenne 3% de la dose maternelle de tramadol ajustée au poids, pour une dose orale maternelle allant jusqu'à 400 mg.
Par conséquent, le tramadol ne devrait pas être administré à des femmes qui allaitent ou l'allaitement devrait être interrompu pendant le traitement. En cas d'administration de tramadol en une prise unique, il n'est généralement pas nécessaire d'interrompre l'allaitement.
Données concernant le paracétamol
Le paracétamol passe dans le lait maternel. La concentration dans le lait maternel est similaire à la concentration plasmatique de la mère au même moment. Des cas d'éruptions cutanées chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Aucune conséquence préjudiciable durable pour le nourrisson n'est toutefois connue. Bien que l'utilisation du paracétamol soit considérée comme compatible avec l'allaitement, la prudence est de mise lors de l'utilisation pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'influence de l'association de tramadol et de paracétamol sur la capacité de procréation.
Données concernant le tramadol
Lors de la surveillance post-commercialisation, quelques rares cas d'anomalies des spermatozoïdes et d'hypogonadismes sous traitement par tramadol ont été rapportés. Aucun lien de causalité n'a toutefois pu être établi. Les études sur les animaux n'ont pas montré d'effet du tramadol sur la fertilité.
Cependant, les données récentes des dernières publications ont montré un effet sur la fonction sexuelle masculine chez le rat, ce qui pourrait entraîner une altération de la fertilité (voir la rubrique «Données précliniques»).
Données concernant le paracétamol
Les données cliniques sur la fertilité ne sont pas disponibles. Des études expérimentales concernant le paracétamol chez l'animal ont mis en évidence un effet sur la fertilité (voir la rubrique «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesMême s'il est utilisé conformément aux instructions, Tramadol-Paracetamol-Mepha peut affecter l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Le tramadol peut causer des vertiges et de la somnolence. Ceci est principalement valable en début de traitement, lors du changement d'un médicament, en association avec d'autres médicaments à effet dépresseur central et en particulier avec l'alcool. Les personnes concernées ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.
Effets indésirablesLes effets secondaires les plus fréquents observés lors des études cliniques avec la combinaison paracétamol/tramadol ont été des nausées, des vertiges et une somnolence chez plus de 10% des patients.
Maladies du sang et du système lymphatique
Occasionnellement (0,1–1%): anémie.
Affections psychiatriques
Fréquemment (1–10%): troubles de l'humeur (anxiété, nervosité, euphorie) insomnie, confusion.
Occasionnellement (0,1–1%): dépression, amnésie, dépersonnalisation, labilité émotionnelle, hallucinations, cauchemars, impuissance, pensées anormales.
Rarement (0,01–0,1%): délire, toxicomanie.
Études effectuées après la commercialisation du produit
Très rarement (<0,01%): abus de drogues.
Affections du système nerveux
Très fréquemment (>10%): vertiges (13%), somnolence (10%).
Fréquemment (1–10%): céphalées, tremblements.
Occasionnellement (0,1–1%): contractions musculaires involontaires, paresthésie, stupeur, migraine, aggravation d'une migraine, augmentation du tonus musculaire, acouphènes.
Rarement (0,01–0,1%): ataxie, convulsions, troubles de la parole.
Fréquence indéterminée: syndrome sérotoninergique.
Affections oculaires
Occasionnellement (0,1–1%): troubles de la vue, myosis, mydriase.
Affections cardiaques
Occasionnellement (0,1–1%): palpitations cardiaques, tachycardie, arythmie.
Affections vasculaires
Occasionnellement (0,1–1%): hypertension, aggravation de l'hypertension.
Affections des voies respiratoires, du thorax et du médiastin
Occasionnellement (0,1–1%): dyspnée.
Rarement (0,01- 0,1%): syncope.
Inconnue: syndrome d'apnée centrale du sommeil, dépression respiratoire.
Affections du tractus gastro-intestinal
Très fréquemment (>10%): nausées (19%).
Fréquemment (1-10%): constipation, vomissements, diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, douleurs abdominales, flatulences.
Occasionnellement (0,1-1%): sysphagie, du sang dans les selles.
Inconnue: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Inconnue: spasme du sphincter d'Oddi.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquemment (1–10%): prurit, hyperhidrose.
Occasionnellement (0,1-1%): réactions cutanées, éruptions cutanées, urticaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnellement (0,1-1%): albuminurie, troubles de la miction (dysurie et rétention d'urine).
Rarement (0,01-0,1%): oligurie.
Maladies générales et troubles au niveau de l'administration
Occasionnellement (0,1–1%): frissons, bouffées de chaleur, douleurs thoraciques, rigidité, perte de poids, asthénie.
Rarement (0,01–0,1%): des symptômes de sevrage, similaires à ceux observés avec les opioïdes, peuvent apparaître. De tels symptômes incluent: agitation, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, hyperkinésie, tremblements et troubles gastro-intestinaux. Dans de très rares cas, des crises de panique, des états anxieux sévères, des hallucinations, des paresthésies, des acouphènes et des symptômes neurologiques centraux inhabituels ont été rapportés lors de l'arrêt brutal du tramadol.
Investigations
Occasionnellement (0,1–1%): augmentation des transaminases hépatiques.
Les autres effets secondaires suivants, dont on sait qu'ils peuvent survenir sous tramadol ou paracétamol, ne peuvent pas être exclus, même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques:
Tramadol
Maladies du sang et du système lymphatique
Les études d'observation de l'utilisation du tramadol ont montré dans de rares cas des modifications de l'effet de la warfarine, y compris une augmentation du taux de prothrombine.
Affections du système immunitaire
Rarement (0,01-0,1%): réactions allergiques avec symptômes respiratoires (par ex. dyspnée, bronchospasmes, respiration sifflante, œdème angioneurotique) et anaphylaxie.
Maladies endocriniennes
Fréquence indéterminée: des cas de SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH) ont été rapportés dans les publications. Aucun lien de causalité avec le tramadol n'a toutefois été établi.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rarement (0,01–0,1%): retard d'appétit, faiblesse motrice et dépression respiratoire.
Fréquence indéterminée: hypoglycémie.
Des publications ont rapporté des cas d'hyponatrémie. Aucun lien de causalité avec le tramadol n'a toutefois été établi.
Affections psychiatriques
L'utilisation du tramadol peut entraîner des troubles psychiatriques dont l'intensité et la nature varient selon les individus (en fonction de la personnalité et de la durée du traitement). Parmi ces troubles, on trouve des modifications de l'humeur (généralement une humeur euphorique, parfois une dysphorie), des modifications de l'activité (généralement une diminution, parfois une augmentation) et des modifications des performances cognitives et sensorielles (par ex. capacité décisionnelle, troubles de la perception).
Affections du système nerveux
Dans quelques cas isolés, un syndrome sérotoninergique a été observé dans le même laps de temps que l'utilisation thérapeutique du tramadol en association avec d'autres médicaments à action sérotoninergique. Les signes d'un syndrome sérotoninergique peuvent être, par exemple, la confusion, l'agitation, la fièvre, la transpiration, l'ataxie, l'excitabilité réflexe excessive, la myoclonie et la diarrhée.
Des symptômes de sevrage, similaires à ceux observés avec les opioïdes, peuvent apparaître. De tels symptômes incluent: agitation, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
Dans de très rares cas (<0,01%), on a notamment observé les autres symptômes suivants lors de l'arrêt du tramadol: crises de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes et symptômes inhabituels du système nerveux central.
Affections vasculaires
Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.
Affections des voies respiratoires du thorax et du médiastin
Dans quelques cas, l'aggravation d'un asthme a été rapportée. Aucun lien de causalité n'a toutefois pu être établi.
Fréquence indéterminée: hoquet, syndrome d'apnée centrale du sommeil.
Paracétamol
Maladies du sang et du système lymphatique:
Rarement (0.01-0.1%): thrombocytopénie allergique, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.
Plusieurs rapports indiquent que le paracétamol, utilisé avec des dérivés de la coumarine (par exemple la warfarine), pourrait provoquer une hypoprothrombinémie. Dans d'autres études, aucune modification du taux de prothrombine n'a été constatée.
Affections du système immunitaire
Rarement (0,01 - 0,1 %): anaphylaxie, réactions allergiques telles qu'un œdème de Quincke (angio-œdème), difficultés respiratoires, bronchospasme, sueurs, nausées, chute de la tension artérielle pouvant aller jusqu'au choc.
Une petite partie (5-10%) des patients souffrant d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique, ou d'autres manifestations de ce que l'on appelle l'intolérance à l'acide acétylsalicylique, peuvent également réagir de manière similaire au paracétamol (asthme analgésique).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée: acidose pyroglutamique (APG) lorsque le paracétamol est utilisé seul ou en association avec la flucloxacilline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque et recevant un traitement prolongé (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Maladies hépatiques et de la vésicule biliaire
Voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
Rarement (0,01 - 0,1 %): augmentation des taux de transaminases hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnellement (0,1-1%): réactions cutanées érythémateuses, urticaire et rougeurs de la peau.
Très rarement (<0.01%): pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse toxique-épidermique (TEN, syndrome de Lyell).
L'indication des d'effets secondaires présumés après l'autorisation de mise sur le marché est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Tramadol-Paracetamol-Mepha est une association de principes actifs. Le tableau clinique d'un surdosage peut comprendre les signes et symptômes de la toxicité du tramadol, du paracétamol ou des deux substances ensemble.
En principe, en cas d'intoxication au tramadol, il faut s'attendre à des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres opioïdes. On peut notamment s'attendre à un myosis, des vomissements, un collapsus cardiovasculaire, une somnolence voire une perte de conscience, un coma, des convulsions et une dépression respiratoire voire une paralysie respiratoire.
Le syndrome sérotoninergique a également été signalé.
Les symptômes initiaux suivants se manifestent dans les 24 heures suivant une intoxication au paracétamol: anorexie, nausées, vomissements, malaise, pâleur et diaphorèse. Des signes d'une intoxication aiguë des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires dangereuses pour le pronostic vital apparaissent après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez les adultes et les adolescents (et même après des doses plus faibles chez les patients prédisposés, par ex. chez ceux ayant une consommation excessive d'alcool ou une réserve de glutathion déficitaire en cas de carence nutritionnelle).
Des concentrations plasmatiques de paracétamol supérieures à 200 µg/ml après 4 h, supérieures à 100 µg/ml après 8 h, supérieures à 50 µg/ml après 12 h et supérieures à 30 µg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration plasmatique.
Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, et ils atteignent leur maximum en 3 à 4 jours.
Les symptômes d'un surdosage de paracétamol sont les suivants:
1ère phase (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit, sentiment général de malaise.
2ème phase (= 2ème jour): amélioration subjective, hypertrophie du foie, élévation des valeurs des transaminases, augmentation du taux de bilirubine, allongement du temps de thromboplastine.
3ème phase (= 3ème jour): forte élévation des valeurs des transaminases, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
Une leucoencéphalopathie toxique a été observée lors d'un surdosage d'opioïdes.
Traitement
Un surdosage isolé ou plusieurs surdosages de Tramadol-Paracetamol-Mepha peuvent être potentiellement mortels. C'est pourquoi la consultation immédiate d'un centre antipoison régional ou l'hospitalisation du patient sont recommandées.
Les mesures d'urgence générales doivent être appliquées. Il convient de maintenir les voies respiratoires ouvertes (aspiration!); de maintenir la respiration et la circulation, en fonction des symptômes. Il est nécessaire de réaliser une évacuation gastrique par vomissement (patient conscient), irritation gastrique ou lavage. La naloxone est l'antidote d'une dépression des voies respiratoires par surdosage en tramadol. La naloxone n'est toutefois pas recommandée pour le traitement des crises convulsives induites par le tramadol, car des expériences menées sur des animaux ont montré que les convulsions induites par le tramadol étaient aggravées par la naloxone. Dans ce cas, une injection intraveineuse de diazépam est indiquée.
On estime qu'il n'est pas nécessaire de pratiquer une hémodialyse ni une hémofiltration, car ces méthodes éliminent moins de 7% de la dose de tramadol administrée pendant la période de dialyse de 4 heures.
Le traitement efficace d'un surdosage au paracétamol doit être mis en place immédiatement après la suspicion d'une intoxication et il doit inclure les mesures suivantes:
·Lavage gastrique (n'est utile qu'au cours de la première heure, éventuellement de la deuxième), ensuite administration répétée de charbon actif.
·Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Dans les situations où l'administration orale de l'antidote du paracétamol n'est pas possible ou difficilement possible (par ex. en raison de vomissements violents, d'une désorientation), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse, si possible dans les 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
·Détermination de la concentration plasmatique de paracétamol (pas plus tôt que 4 heures après l'administration).
Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent après 1 à 2 semaines avec un rétablissement complet de la fonction hépatique. Dans les cas les plus graves, une transplantation hépatique peut toutefois être nécessaire.
Des informations détaillées sur la thérapie peuvent être obtenues auprès de Tox Info Suisse.
Propriétés/EffetsCode ATC
N02AJ13
Mécanisme d'action
Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. C'est un agoniste pur non sélectif des récepteurs opioïdes avec une affinité plus élevée pour le récepteur μ. Le tramadol inhibe la recapture de la norépinéphrine et de la sérotonine in vitro, comme c'est le cas avec certains autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes peuvent être importants pour le tramadol, indépendamment de son profil antalgique général.
Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique à action centrale et périphérique. Le mécanisme de son action n'est pas clairement établi.
Le mécanisme de l'action analgésique repose sur l'inhibition de la synthèse des prostaglandines, qui se fait principalement au niveau central et, dans une moindre mesure, au niveau périphérique. L'action antipyrétique repose sur l'inhibition de l'effet des pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur dans l'hypothalamus.
Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et il n'a d'influence ni sur l'hémostase ni sur la muqueuse gastrique.
Pharmacodynamique
Le tramadol a des effets antitussifs. À la différence de la morphine, des doses analgésiques de tramadol sur un vaste intervalle posologique n'ont aucun effet dépresseur sur les voies respiratoires. La motilité gastro-intestinale n'est pas modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peu importants. Certains rapports estiment que l'efficacité du tramadol est de 10 à 17% celui de la morphine.
Lors de l'évaluation sur un modèle animal, l'association de tramadol et de paracétamol a montré un effet synergique.
Efficacité clinique
Tramadol-Paracetamol-Mepha doit être classé comme un analgésique de niveau II dans le schéma de classification de la douleur selon l'OMS et il doit être utilisé en conséquence par le médecin.
PharmacocinétiqueLes études pharmacocinétiques réalisées avec des doses uniques et des doses répétées de tramadol-paracétamol chez des volontaires n'ont pas révélé d'interactions significatives entre le tramadol et le paracétamol.
Absorption
L'administration orale de Tramadol-Paracetamol-Mepha avec l'alimentation n'a aucune influence significative sur le pic de concentration plasmatique ou sur le degré d'absorption, de sorte que Tramadol-Paracetamol-Mepha peut être pris indépendamment des repas.
Le tramadol est administré sous forme de racémate. La forme [-] et la forme [+] du tramadol et de son métabolite M1 (O-desméthyl-tramadol) sont toutes deux détectables dans la circulation sanguine. Bien que le tramadol soit rapidement absorbé après son administration, il présente un taux d'absorption plus faible (et une demi-vie plus longue) que le paracétamol.
Après l'administration d'une dose orale unique d'un comprimé pelliculé d'une association de tramadol/paracétamol (37,5 mg/325 mg), des pics de concentration plasmatique de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] et de 4,2 µg/ml (paracétamol) ont été atteints respectivement après 1,8 h [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] et 0,9 h (paracétamol). La demi-vie moyenne de la phase d'élimination terminale était de 5,1/4,7 h pour le (+)-Tramadol/(-)-Tramadol et de 2,5 h pour le paracétamol.
Le tramadol racémique est rapidement et presque entièrement absorbé après l'administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose orale unique de 100 mg est d'environ 75%. En cas d'administration répétée, la biodisponibilité augmente jusqu'à près de 90%.
L'absorption orale du paracétamol après l'administration de Tramadol-Paracetamol-Mepha est rapide et presque complète et elle se produit principalement dans l'intestin grêle.
Les pics de concentration de paracétamol dans le plasma apparaissent en l'espace d'une heure et ils ne sont pas influencés par l'administration simultanée de tramadol.
Distribution
Le tramadol présente une affinité tissulaire élevée. Le volume de distribution est de 203 ± 40 l. La liaison aux protéines sériques est d'environ 20%.
Le tramadol franchit la barrière hémato-encéphalique et le placenta. On retrouve cette substance dans le lait maternel avec son dérivé O-déméthylé, en très faible quantité (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose administrée).
La distribution du paracétamol est équilibrée dans la plupart des liquides corporels.
Aux doses thérapeutiques, la liaison aux protéines atteint 10% environ, tandis qu'elle est de 50% pour des doses plus élevées. Le volume de distribution atteint 1 l/kg environ.
Métabolisme
Les profils de concentration plasmatique mesurés pour le tramadol et son métabolite M1 (O-déméthyl-tramadol) chez des volontaires après l'administration de tramadol/paracétamol n'ont pas montré de changements significatifs par rapport à l'administration du tramadol seul. Le tramadol subit une métabolisation étendue après une administration orale. Environ 30% de la dose est éliminée sous forme inchangée dans l'urine, tandis que 60% de la dose est éliminée sous forme de métabolites.
Le paracétamol est métabolisé principalement dans le foie avec une cinétique de premier ordre comportant une métabolisation avec trois voies principales différentes:
conjugaison avec l'acide glucuronique, conjugaison avec le sulfate et oxydation par l'oxydase dépendante du cytochrome P450. En petites quantités, l'hydroxylation produit des métabolites toxiques tels que le p-aminophénol et la N-acétyl-p-benzoquinone imine. Les métabolites toxiques sont liés et éliminés par le glutathion et la cystéine.
Élimination
Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. Les demi-vies plasmatiques du tramadol et du métabolite M1 sont respectivement d'environ 6 et 7 heures. La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez l'adulte. Elle est un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez les nouveau-nés et les patients atteints de cirrhose. Le paracétamol est principalement éliminé en fonction de la dose par formation de glucuronides et de conjugués de sulfate. Moins de 9% du paracétamol est excrété sous forme inchangée dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
L'élimination des principes actifs peut être plus longue chez les patients âgés (plus de 75 ans).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'association tramadol/paracétamol n'a pas encore été étudiée chez le patient présentant une insuffisance rénale.
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vie d'élimination du tramadol était d'environ 11 heures, voire 20 heures dans les cas extrêmes.
En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux principes actifs est prolongée.
Chez les patients hémodialysés, la demi-vie peut être réduite de 40 à 50% après l'administration de doses thérapeutiques de paracétamol.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique et la tolérance de Tramadol-Paracetamol-Mepha chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas encore été étudiée.
Chez les patients atteints de cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination d'environ 13 heures, voire de 22 heures dans les cas extrêmes, ont été mesurées pour le tramadol.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, la demi-vie plasmatique du paracétamol reste largement inchangée. Toutefois, elle est considérablement prolongée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
Données précliniquesTramadol et paracétamol
Aucune étude spécifique sur les animaux n'a été réalisée avec l'association fixe (tramadol et paracétamol) pour évaluer les effets cancérigènes ou mutagènes ou l'influence sur la fertilité. Il existe toutefois des données sur les différents principes actifs.
Toxicité pour la reproduction
À des doses orales toxiques pour la mère (50/434 mg/kg de tramadol/paracétamol), correspondant à 8,3 fois la dose thérapeutique maximale chez l'être humain, l'association tramadol/paracétamol s'est révélée embryotoxique et fœtotoxique chez le rat (diminution du poids fœtal et augmentation de l'incidence des côtes surnuméraires). Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose.
Des doses orales plus faibles, avec des effets toxiques moins prononcés sur les mères (10/87 et 25/217 mg/kg de tramadol/paracétamol), n'ont pas eu d'effets toxiques sur la reproduction.
Tramadol
Mutagénicité/cancérogénicité
Les résultats des études menées n'ont pas mis en évidence de risque génotoxique potentiel du tramadol. Une étude menée sur des rats n'a pas permis de mettre en évidence une augmentation de l'incidence des tumeurs en lien avec ce principe actif. Dans l'étude sur les souris, on a observé une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles (à partir de 15 mg/kg, en fonction de la dose, mais l'augmentation n'était pas significative) et une augmentation des tumeurs pulmonaires chez les femelles de tous les groupes de doses (augmentation significative, mais non en fonction de la dose).
Toxicité pour la reproduction
Des études chez la souris, le rat et le lapin ont montré des effets sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité embryonnaire et fœtale à des doses très élevées de chlorhydrate de tramadol présentant une toxicité pour la mère (3 à 15 fois la dose maximale chez l'être humain). La fertilité et le développement des petits n'ont pas été affectés.
Aucun effet sur la fertilité des animaux adultes, mâles ou femelles, n'a été observé dans les études toxicologiques requises pour l'autorisation. Les données publiées ont montré une diminution de la concentration et de la mobilité des spermatozoïdes chez le rat à des doses supérieures à 100 mg/kg/jour.
Paracétamol
Toxicité
De très fortes doses aiguës de paracétamol sont hépatotoxiques.
Mutagénicité/cancérogénicité
Plusieurs études de génotoxicité ont révélé un potentiel mutagène. Il convient toutefois de relativiser ce résultat, car il dépend de la dose. En raison des mécanismes présumés qui déclenchent ces effets, on peut toutefois partir du principe qu'il n'y a pas d'effets génotoxiques à des posologies inférieures à certaines valeurs limites, des valeurs seuils plus basses étant toutefois possibles en cas de diminution de la réserve de glutathion. Les valeurs seuils à partir desquelles un effet génotoxique a pu être démontré dans l'expérimentation animale se situent clairement dans le domaine des posologies toxiques, qui provoquent des lésions du foie et de la moelle osseuse. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1 g/kg chez la souris) ne sont pas cancérigènes. On peut donc pratiquement exclure que des doses thérapeutiques aient un effet génotoxique ou cancérigène.
Toxicité pour la reproduction
Il n'existe pas d'étude conventionnelle utilisant les normes actuellement acceptées pour l'évaluation de la toxicité sur la reproduction et le développement.
Cependant, les études menées sur le paracétamol chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératogène.
L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a entraîné une atrophie testiculaire chez la souris et le rat. L'administration répétée de très fortes doses de paracétamol (≥500 mg/kg) à des rats mâles a eu pour résultat une diminution de la fertilité (altération de la libido et des performances sexuelles ainsi que de la mobilité des spermatozoïdes).
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Le paracétamol peut provoquer des interférences avec les mesures de la glycémie lorsque la méthode de la glucose oxydase est utilisée. Il peut également être responsable de l'augmentation apparente de l'uricémie quand elle est déterminée par la méthode de réduction du phosphotungstate.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation63000 (Swissmedic).
PrésentationTramadol-Paracetamol-Mepha Lactab à 37.5 mg/325 mg: EO 10, EO 20, EO 60 et EO 100 [A]
Tramadol-Paracetamol-Mepha Lactab à 75 mg/650 mg avec rainure de fractionnement (sécables): EO 10, EO 20 et EO 60 [A]
Titulaire de l’autorisationMepha Pharma AG, Basel.
Mise à jour de l’informationMars 2024.
Numéro de version interne: 10.1
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