Pharmacocinétique

Les études pharmacocinétiques réalisées avec des doses uniques et des doses répétées de tramadol-paracétamol chez des volontaires n'ont pas révélé d'interactions significatives entre le tramadol et le paracétamol.
Absorption
L'administration orale de Tramadol-Paracetamol-Mepha avec l'alimentation n'a aucune influence significative sur le pic de concentration plasmatique ou sur le degré d'absorption, de sorte que Tramadol-Paracetamol-Mepha peut être pris indépendamment des repas.
Le tramadol est administré sous forme de racémate. La forme [-] et la forme [+] du tramadol et de son métabolite M1 (O-desméthyl-tramadol) sont toutes deux détectables dans la circulation sanguine. Bien que le tramadol soit rapidement absorbé après son administration, il présente un taux d'absorption plus faible (et une demi-vie plus longue) que le paracétamol.
Après l'administration d'une dose orale unique d'un comprimé pelliculé d'une association de tramadol/paracétamol (37,5 mg/325 mg), des pics de concentration plasmatique de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] et de 4,2 µg/ml (paracétamol) ont été atteints respectivement après 1,8 h [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] et 0,9 h (paracétamol). La demi-vie moyenne de la phase d'élimination terminale était de 5,1/4,7 h pour le (+)-Tramadol/(-)-Tramadol et de 2,5 h pour le paracétamol.
Le tramadol racémique est rapidement et presque entièrement absorbé après l'administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose orale unique de 100 mg est d'environ 75%. En cas d'administration répétée, la biodisponibilité augmente jusqu'à près de 90%.
L'absorption orale du paracétamol après l'administration de Tramadol-Paracetamol-Mepha est rapide et presque complète et elle se produit principalement dans l'intestin grêle.
Les pics de concentration de paracétamol dans le plasma apparaissent en l'espace d'une heure et ils ne sont pas influencés par l'administration simultanée de tramadol.
Distribution
Le tramadol présente une affinité tissulaire élevée. Le volume de distribution est de 203 ± 40 l. La liaison aux protéines sériques est d'environ 20%.
Le tramadol franchit la barrière hémato-encéphalique et le placenta. On retrouve cette substance dans le lait maternel avec son dérivé O-déméthylé, en très faible quantité (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose administrée).
La distribution du paracétamol est équilibrée dans la plupart des liquides corporels.
Aux doses thérapeutiques, la liaison aux protéines atteint 10% environ, tandis qu'elle est de 50% pour des doses plus élevées. Le volume de distribution atteint 1 l/kg environ.
Métabolisme
Les profils de concentration plasmatique mesurés pour le tramadol et son métabolite M1 (O-déméthyl-tramadol) chez des volontaires après l'administration de tramadol/paracétamol n'ont pas montré de changements significatifs par rapport à l'administration du tramadol seul. Le tramadol subit une métabolisation étendue après une administration orale. Environ 30% de la dose est éliminée sous forme inchangée dans l'urine, tandis que 60% de la dose est éliminée sous forme de métabolites.
Le paracétamol est métabolisé principalement dans le foie avec une cinétique de premier ordre comportant une métabolisation avec trois voies principales différentes:
conjugaison avec l'acide glucuronique, conjugaison avec le sulfate et oxydation par l'oxydase dépendante du cytochrome P450. En petites quantités, l'hydroxylation produit des métabolites toxiques tels que le p-aminophénol et la N-acétyl-p-benzoquinone imine. Les métabolites toxiques sont liés et éliminés par le glutathion et la cystéine.
Élimination
Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. Les demi-vies plasmatiques du tramadol et du métabolite M1 sont respectivement d'environ 6 et 7 heures. La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez l'adulte. Elle est un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez les nouveau-nés et les patients atteints de cirrhose. Le paracétamol est principalement éliminé en fonction de la dose par formation de glucuronides et de conjugués de sulfate. Moins de 9% du paracétamol est excrété sous forme inchangée dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
L'élimination des principes actifs peut être plus longue chez les patients âgés (plus de 75 ans).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'association tramadol/paracétamol n'a pas encore été étudiée chez le patient présentant une insuffisance rénale.
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vie d'élimination du tramadol était d'environ 11 heures, voire 20 heures dans les cas extrêmes.
En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux principes actifs est prolongée.
Chez les patients hémodialysés, la demi-vie peut être réduite de 40 à 50% après l'administration de doses thérapeutiques de paracétamol.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique et la tolérance de Tramadol-Paracetamol-Mepha chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas encore été étudiée.
Chez les patients atteints de cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination d'environ 13 heures, voire de 22 heures dans les cas extrêmes, ont été mesurées pour le tramadol.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, la demi-vie plasmatique du paracétamol reste largement inchangée. Toutefois, elle est considérablement prolongée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.