Composition

Principe actif: follitropine alfa (r-FSH, produite à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées).
Excipients
Forielle 75 UI (5.5 µg): sucrose, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, phosphate disodique dihydraté, polysorbate 20, acide phosphorique concentré, hydroxyde de sodium, antiox.: méthionine.
Solvant: eau pour préparations injectables.
Forielle 450 UI/0.75 ml (33 µg/0.75 ml), 1050 UI/1.75 ml (77 µg/1.75 ml): sucrose, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, phosphate disodique dihydraté, acide phosphorique concentré, hydroxyde de sodium.
S olvant: eau pour préparations injectables, alcool benzylique 0.9%.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour préparation d’une solution injectable.
Forielle 75 UI (5.5 µg)
Un flacon contient 6 µg de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante [r-FSH]), assurant la délivrance de 5 .5 µg, correspondant à 75 UI. La solution reconstituée contient 75 UI/ml.
Une seringue préremplie de solvant contient 1 ml d’eau pour préparations injectables.
Forielle 450 UI/0.75 ml (33 µg/0.75 ml)
Un flacon à usage multiple contient 44 µg de follitropin e alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante [r-FSH]), assurant la délivrance de 33 µg, correspondant à 450 UI.
Une seringue préremplie de solvant contient 1 ml d’eau pour préparations injectables et de l’alcool benzylique (0.9%).
Forielle 105 0 UI/1.75 ml (77 µg/1.75 ml)
Un flacon à usage multiple contient 87 µg de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante [r-FSH]), assurant la délivrance de 77 µg, correspondant à 1050 UI.
Une seringue préremplie de solvant contient 2 ml d’eau pour préparations injectables et de l’alcool benzylique (0.9%).

Indications/Possibilités d’emploi

Chez la femme
a)  Forielle suivi d'une injection de Gonadotrophine Chorionique Humaine (hCG) est indiqué pour stimuler la croissance folliculaire et l'ovulation chez les femmes atteintes d'un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire qui présentent une oligoménorrhée ou une aménorrhée.
Ces femmes sont classées dans le groupe II de l’OMS. Elles reçoivent habituellement du citrate de clomiphène comme tr aitement primaire. Elles présentent une production endogène d’œstrogènes et elles ont de ce fait des règles, soit spontanément soit après l’administration de gestagènes. Beaucoup de ces patientes présentent un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Ce syndrome est classé dans le groupe II de l’OMS.
b) Forielle est indiqué pour stimuler la croissance folliculaire multiple ciblée chez des femmes ayant recours à des techniques de procréation médicalement assistée telles que la fécondation in vitro (FIV), l e transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire d’embryons.
c) Forielle, en association avec une préparation d’hormone lutéinisante (LH), est recommandé pour stimuler la maturation folliculaire chez les femmes présentant un déficit grave d e LH et FSH. Dans les essais cliniques, ces patientes ont été définies par un taux sérique de LH endogène <1.2 UI/l.
Chez l’homme
Forielle est utilisé en association à la choriogonadotropine humaine pour stimuler la spermatogénèse chez les hommes souffrant d’hypogonadisme hypogonadotrope congénital ou acquis.

Posologie/Mode d’emploi

Un traitement par des hormones gonadotropes ne doit être entrepris que par un médecin spécialiste expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles de la fertilité.
Un traitement par Forielle ne doit être initié qu’après une exclusion soigneuse de toute autre cause d’infertilité (mécanique, immunologique ou andrologique) et seulement lorsque les contrôles endocriniens et cliniques appropriés du traitement sont assurés .
Mode d’administration
Forielle doit être administré par voie sous-cutanée.
Pour la reconstitution voir «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation».
La patiente/le patient peut procéder elle-même/lui-même à l’injection sous-cutanée da ns la mesure où elle/il suit strictement les recommandations du médecin.
Posologie chez la femme
Des essais cliniques comparatifs ont montré qu’en moyenne, les patientes recevant Forielle (r-FSH) ont besoin d’une dose totale inférieure et d’une durée de tr aitement plus courte qu’avec la FSH urinaire (u-FSH). Par conséquent il est recommandé de choisir une dose totale de Forielle inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire.
a) Femmes présentant une oligoménorrhée ou une aménorrhée en raison d’un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire (groupe II, classification OMS)
L’objectif du traitement par Forielle est de développer un seul follicule de Graaf mature en vue de la libération d’un ovule après l’application d’hCG.
Forielle peut être inje cté quotidiennement.
Chez les patientes réglées, le traitement devrait commencer au cours des 7 premiers jours du cycle menstruel.
Le traitement doit être ajusté à la réaction ovarienne individuelle de la patiente, en fonction de la taille du follicule mes urée par sonographie et des taux sériques d’œstrogènes. Seul la sonographie fournit des informations fiables sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation.
En général, le traitement commence par 75 à 150 UI de Forielle par jour. Cette dos e devrait être augmentée ou diminuée de 37.5 UI (jusqu’à 75 UI) de r-FSH/jour à intervalles de 7 ou 14 jours, afin d’obtenir une réaction ovarienne suffisante, mais toutefois pas excessive (taux sanguin d’oestrogènes: 1.1 à 2.9 nmol/l = 300-800 pg/ ml avec une augmentation ≤100% en 2 à 3 jours; diamètre du follicule dominant ≥18 mm). La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 225 UI de FSH.
Si la patiente ne répond pas au traitement après 4 semaines de traitement, ce cycle de traitement doit être int errompu.
Dès qu’une réponse ovarienne optimale est obtenue, une dose unique d’hCG (250 microgrammes de r-hCG ou 5’000 à 10’000 UI) est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Forielle. On doit recommander à la patiente et à son partenaire d’avoir un rapport sexuel le jour même et le lendemain de l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.
En cas de réponse ovarienne excessive, le traitement doit être interrompu et il faut renoncer à l’administr ation d’hCG (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement devrait recommencer lors du prochain cycle à un dosage inférieur à celui du cycle précédent.
b) Femmes soumises à une superovulation dans le cadre d’une fécondation in vitro (FIV) ou d’autre s programmes de procréation médicalement assistée
Le traitement en vie d’une superovulation commence au 2 e ou au 3 e jour du cycle par l’administration de 150 à 225 UI de Forielle par jour. Le traitement est poursuivi jusqu’à un développement folliculaire s uffisant en ajustant la dose (jusqu’à 450 IU/jour au maximum) à la réaction ovarienne de la patiente. En général, une maturation folliculaire adéquate est obtenue en moyenne après 10 jours (entre 5 et 20 jours).
Une maturation folliculaire suffisante est c ontrôlée sur la base des taux sériques d’œstrogènes et grâce à une ultrasonographie des ovaires.
Seul la sonographie fournit des informations fiables sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation.
Pour induire la maturation finale du foll icule et déclencher l’ovulation, une dose unique de 250 microgrammes de r-hCG ou 5’000 à 10’000 UI d’hCG urinaire est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Forielle.
Une régulation négative hypophysaire par des agonistes ou antagonistes de la GnRH est fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et pour contrôler l’augmentation tonique de la sécrétion de LH.
Dans le schéma thérapeutique le plus courant, on commence par l’administration de Forielle environ 2 semaines après le début du traitement par un agoniste. Le traitement par les deux préparations est poursuivi jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire suffisante. Par exemple, on administre 150 à 225 UI de Forielle par voie sous-cutanée durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite ajustée à la réponse ovarienne.
Si un schéma d’antagonistes est appliqué, la régulation négative commence au 5 e ou 6 e jour de la stimulation ovarienne par Forielle et doit continuer jusqu’au soir avant ou jusqu’au jour de l’ovulation.
c) Patientes anovulatoires en raison d’un déficit grave de LH et FSH
Chez les femmes présentant un déficit de LH et FSH (hypogonadisme hypogonadotrope), l’objectif de l’utilisation de Forielle en association avec la lutropine alfa est de développer un seu l follicule de Graaf mature, à partir duquel l’ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). Forielle doit être administré par injections sous-cutanées quotidiennes, en même temps que la LH. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’œstrogènes, le traitement peut être initié à tout moment du cycle.
Le traitement doit être ajusté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée par des examens échographiques de la taille du follicu le et les mesures des taux d’œstrogènes. Le traitement commence habituellement par 75 UI de lutropine alfa et 75 à 150 UI de FSH par jour.
Des essais cliniques ont prouvé que l’utilisation concomitante de Forielle et de lutropine alfa augmente la sensibilité ovarienne à Forielle. Si une augmentation de la dose de FSH s’annonce, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37.5 à 75 UI. Un ajustement posologique de follitropine alfa devra être effectué avant celui de lutropine alfa. 
Des essais cliniques ont montré que certaines patientes nécessitaient jusqu’à 225 UI de lutropine alfa et 150 UI de follitro pine alfa par jour pour obtenir une maturation folliculaire optimale.
Si la patiente ne répond pas au traitement après 3 semaines de traitement, le cycle devra être interrompu et le traitement devra reprendre à une dose initiale de follitropine alfa et de lutropine alfa supérieure à celle du cycle précédent.
Après une stimulation réussie, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5’000 à 10’000 UI d’hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Forielle et de lutropine alfa . On recommande alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG.
Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.
Un soutien de phase lutéale peut être envisagé; en effet, le ma nque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une inactivation précoce du corps jaune.
En cas de réponse excessive, le traitement doit être arrêté et l’hCG ne doit pas être administrée. Le traitement devrait alors repre ndre lors du cycle suivant à une dose de FSH inférieure à celle du cycle précédent.
Dosage chez l’homme
Le traitement doit être initié par un médecin spécialisé en andrologie.
Un prétraitement par hCG est nécessaire pour obtenir une virilisation satisfaisa nte.
Forielle doit être administré à une posologie de 150 UI trois fois par semaine en combinaison avec l’hCG pendant au moins 4 mois. Si la spermatogénèse n’est pas atteinte après cette période, le traitement est poursuivi. L’expérience clinique actuelle montre qu’un traitement de 18 mois peut être nécessaire pour induire la spermatogénèse.
Recommandations posologiques spéciales
Enfants et adolescents
Forielle n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents. C’est pourquoi Forielle ne doit pas être utilisé chez ce groupe de patients.
Population âgée
La sécurité et l’efficacité de Forielle chez les patients âgés n’ont pas été étudiées. Il n’existe aucune indication pour ce groupe d’âge.
Insuffisance rénale ou hépatique
La sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique de Forielle n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. C’est pourquoi on ne peut pas faire des recommendations posologiques.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active (r-FS H) ou à l’un des excipients selon la composition.
Tumeurs hypothalamique ou hypophysaire.
Chez la femme
Grossesse, allaitement.
Hypertrophie ovarienne ou kystes ovariens non imputables à un syndrome des ovaires polykystiques.
Carcinome ovarien, utérin ou m ammaire.
Saignements gynécologiques d’étiologie inconnue.
Endocrinopathie thyroïdienne ou surrénale non traitée.
Forielle ne doit pas être utilisé lorsqu’il est prévisible que l’objectif thérapeutique ne peut pas être atteint. Ceci s’applique par exemple d ans les situations suivantes:
Chez la femme
Un taux plasmatique de FSH élevé indiquant une insuffisance ovarienne primaire.
Des malformations des organes sexuels rendant une grossesse impossible.
Myome utérin rendant une grossesse impossible.
Chez l’homme
Insuffisance testiculaire primaire.

Mises en garde et précautions

Forielle ne peut être utilisé que par des médecins ayant une connaissance approfondie des problèmes de fertilité et de leur traitement.
Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et du personnel médical, ainsi que la disponibilité d’équipements de surveillance médicale appropriés. Chez les femmes, une utilisation plus sûre et plus efficace de Forielle nécessite le suivi de la réponse ovarienne par échographie, de préférence en association avec les mésures régulières des taux sériques d’estradiol.
Le site d’injection doit être changé quotidiennement (voir «Remarques concernant la manipulation»), dans le cas des dosages contentant l’alcool benzyl ique (Forielle 450 UI et Forielle 1050 UI) d’autant plus que des réactions locales à l’alcool benzylique sont possibles.
L’auto-injection de Forielle ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés en conséquence et pouvant disposer de conseils médicaux à tout moment. La première injection de Forielle devra en tout cas être faite sous surveillance médicale directe.
La réponse à l’administration de FSH peut dans une certaine mesure varier d’une patiente à l’autre, certains patients pouvant présen ter une réponse insuffisante à la FSH. Chez les hommes comme chez les femmes, la dose efficace la plus faible permettant d’atteindre l’objectif thérapeutique doit toujours être utilisée.
Des cas très rares de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ont été observées après des réactions allergiques antérieures légères et/ou après réexposition lors de cycles ultérieurs de traitement, mais aussi après la première injection.
Les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de porphyrie doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Forielle. L’aggravation d’une porphyrie ou sa survenue  nécessitent l’interruption du traitement.
Forielle ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.
Traitement chez les femmes
Avant de commencer le traitement, les raisons de l’infertilité du couple doivent être précisément établies et d’éventuelles contre-indications à une grossesse exclues. Les examens des patientes doivent particulièrement concerner l’hypothyroïdie, l’insuffisance corticosurrénalienne et l’hyperprolactinémie, de même que les tumeurs de l’hypophyse et de l’hypothalamus; les patientes doivent être traitées en conséquent.
Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)
Une certaine hypertrophie ovarienne est escomptée lors d’une stimulation ovarienne contrôlée.
Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) peut cependant survenir en cas de stimulation trop forte. Celui-ci comprend une hypertrophie ovarienne prononcée, un taux sérique élevé de stéroïdes sexuels et un accroi ssement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les régions péritonéales, pleurales et, rarement aussi, péricardiques.
Très souvent, le SHO survient après l’arrêt du traitement hormonal et atteint son maximum entre le 7 e et le 1 0 e jour suivant le traitement.
Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.
Le SHO peut se manifester à 3 degrés de gravité:
Un SHO léger s’accompagne de d ouleur abdominale et d’une hypertrophie ovarienne. De plus, les symptômes suivants peuvent survenir en cas de SHO modéré: nausée, vomissement, signes d’ascite (mis en évidence par sonographie) et une nette hypertrophie ovarienne.
Les SHO d’intensité légère ou modérée guérissent habituellement de manière spontanée après deux à trois semaines (ou lors de la survenue des règles).
Les symptômes suivants sont observés en cas de SHO grave (environ 1%): douleurs abdominales, ballonnement abdominal, forte hypertrop hie ovarienne, prise de poids, dyspnée, oligurie et symptômes gastro-intestinaux tels que nausée, vomissement et diarrhée.
Les symptômes suivants peuvent survenir: hypovolémie, hémoconcentration, troubles électrolytiques, hyperaldostéronisme secondaire, hy percoagulabilité sanguine, ascite, épanchement pleural et détresse respiratoire aigüe. Par ailleurs, le risque d’accident thromboembolique (par exemple: embolie pulmonaire, apoplexie, infarctus du myocarde) est accru. Une torsion ovarienne et un hémopérito ine représentent d’autres complications très rares d’un SHO grave.
Un SHO peut se développer rapidement (en l’espace de 24 heures à plusieurs jours) et devenir une urgence médicale grave. Une surveillance scrupuleuse doit donc être assurée pendant le trait ement et jusqu’à 2 semaines après l’administration d’hCG.
Afin de limiter les risques de SHO ou de grossesses multiples, il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et de mesurer les taux sériques d’estradiol. Chez les patientes anovulatoires , le risque de SHO et de grossesses multiples est accru en cas de taux sériques d’estradiol >900 pg/ ml (3300 pmol/l) et plus de 3 follicules de diamètre ≥14 mm. Lors de l’emploi de Forielle en reproduction médicalement assistée, le risque de SHO est accru pour un taux sérique d’estradiol >3000 pg/ ml (11’000 pmol/l) et 20 follicules ou plus de diamètre ≥12 mm. Lorsque le taux sérique d’estradiol est supérieur à 5’500 pg/ ml (20’200 pmol/l) et qu’il y a un total de 40 follicules ou plus, l’hCG ne doit pas ê tre administrée.
Le risque de SHO en cas de stimulation ovarienne simple est réduit si l’on se conforme à la posologie recommandée et aux intervalles de contrôle (échographie et mesures des taux sériques d’estradiol).
Chez les patientes soumises à une superovulation, le risque d’hyperstimulation est plus élevé en raison d’une réaction excessive aux œstrogènes et d’un développement multifolliculaire. L’aspiration de tous les follicules avant l’ovulation peut réduire la f réquence d’un SHO.
Avant l’administration de hCG pour déclencher l’ovulation, une réaction ovarienne excessive au traitement par gonadotrophines entraîne rarement un SHO. Il est par conséquent conseillé, en cas d’hyperstimulation ovarienne, de ne pas admin istrer de hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapports sexuels ou d’utiliser des moyens contraceptifs appropriés pendant au moins 4 jours.
Si les symptômes mentionnés ci-dessus surviennent pendant le traitement par Forielle, un examen méd ical approfondi devra être pratiqué. Le traitement par Forielle doit dans ce cas être interrompu et l’hCG ne doit pas être administrée.
Un SHO peut s’aggraver et se prolonger en cas de grossesse. De plus, le risque de fausse-couche est accru lorsque la gro ssesse survient en même temps qu’un SHO.
En cas d’hyperstimulation modérée, une surveillance de la patiente est en général suffisante.
En cas de SHO sévère, la patiente doit être hospitalisée et un traitement du SHO initié. Le SHO est traité symptomatiquem ent. Il faut particulièrement veiller à un équilibre hydro-électrolytique.
Grossesses multiples
Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesses multiples est plus élevé chez les patientes soumise à une induction de l’ovulation par Forielle. La majorité des grossesses multiples sont gémellaires. Afin de minimiser le risque de grossesses multiples, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.
Chez les patientes qui se préparent à une reproduction médicalement assistée, le risq ue de grossesses multiples est principalement lié au nombre d’embryons transférés, à leur qualité et à l’âge de la patiente.
Les patientes doivent être informées des risques éventuels de grossesses multiples avant le début du traitement.
Grossesses ectopiq ues
Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire présentent un risque de grossesse ectopique, indépendamment du fait que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements de l’infertilité. La fréquence d’une grossesse ecto pique après FIV est de 2 à 5% contre 1 à 1.5% dans la population générale.
Fausse-couche
La fréquence de fausses-couches est plus élevée chez les patientes soumise à un traitement de stimulation ou à une techniques de procréation assistée que dans la popul ation générale.
Malformations congénitales
La fréquence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après utilisation de technique de procréation assistée qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des différences en termes de caractéristiques parentales (par exemple: âge de la mère, caractéristiques du sperme) et à des grossesse multiples.
Accidents thromboemboliques
Chez les femmes présentant des facteurs de risque d’accidents thromboemboliques veineux ou artériels, tels que l’obésité (IMC >30 kg/m 2 ), le tabagisme ou des antécédents personnels ou familiaux, un traitement par gonadotrophines peut augmenter le risque de tels accidents (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, attaque cérébrovasculaire, etc.).
Ch ez ces femmes, le rapport bénéfices-risques d’un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse elle-même est également associée à un risque accru d’accidents thromboemboliques.
Néoplasmes
Des néoplasmes des ovaires et d’autres organes reproducteurs, bénins comme malins, ont été rapportés chez des femmes ayant subi de multiples cycles de traitement pour induire une ovulation. Des cas isolés de mélanomes malins, apparus de novo ou récidivants (dans ce dernier cas, après un intervalle de plusieurs années), ont été signalés après lancement sur le marché. Il n’a pas été établi jusqu'à présent si un traitement par gonadotrophines augmente le risque d’apparition de ces tumeurs chez les femmes stéri les.
Traitement chez l’homme
Des taux élevés de FSH endogène indiquent une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondent pas au traitement par Forielle/hCG (voir «Contre-indications»).
Il est recommandé de procéder à une analyse de sper me 4 à 6 mois après le début du traitement pour évaluer la réponse.

Interactions

Aucune étude d’interactions n’a été effectuée avec la follitropine alfa. Jusqu’à présent, aucune interaction pharmacocinétique entre Forielle et d’autres médicaments n’a été o bservée.
L’utilisation concomitante de Forielle avec d’autres médicaments employé pour induire l’ovulation (par exemple: hCG, citrate de clomifène) peut renforcer la réponse folliculaire, alors que son  utilisation concomitante avec des agonistes ou antago nistes de la GnRH pour induire une régulation négative  hypophysaire peut nécessiter une dose plus élevée de Forielle afin d’obtenir une réaction ovarienne adéquate.

Grossesse/Allaitement

Forielle est contre-indiqué pendant la grossesse.
Les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la FSH recombinante en cas d’exposition lors de la grossesse. Cependant, à ce jour, aucun effet particulier de malformation n’a été rapporté. Aucun effet tératogène n’a été observ é dans les études chez l’animal.
On ignore si r-FSH passe dans le lait maternel et si cela peut, le cas échéant, avoir des conséquences pour l’enfant. En conséquence, Forielle est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été effectuée.

Effets indésirables

Effets secondaires selon leur fréquence
Les effets indésirables rapportés ci-dess ous sont classés selon leur fréquence d’apparition:
Très fréquent: ≥1/10.
Fréquent: ≥1/100-<1/10.
Occasionnel: ≥1/1’000-<1/100.
Rare: ≥1/10’000-<1/1’000.
Très rare: <1/10’000.
Les effets indésirables suivants peuvent apparaître en cas de traitement aussi b ien chez les femmes que chez les hommes
Troubles du système immunitaire
Très rare: Réactions d’hypersensibilité légères à graves, y compris réactions et choc anaphylactiques.
Organes respiratoires
Très rare: Aggravation d’un asthme préexistant.
Troubles gé néraux et accidents liés au site d’administration
Très fréquent: Réactions légères à graves au site d’injection (23%; par exemple: érythèmes, œdème, douleurs ou hématome).
Traitement chez la femme
Troubles du système nerveux
Très fréquent: Céphalées (25.4 %).
Troubles vasculaires
Très rare: Thromboembolies (souvent associées à un SHO grave).
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: Douleur abdominale, ballonnements abdominale, nausées, vomissements et diarrhées.
Troubles des organes de reproduction et des sein s
Très fréquent : Kystes ovariens (15%).
Fréquent: Douleur au niveau du bas-ventre, SHO d’intensité légère à modérée (voir «Mises en garde et précautions»).
Occasionnel: SHO sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
Rare: Torsion ovarienne (complication d’un SHO sévère).
Traitement chez l’homme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: Prise de poids.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: Acné.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Fréquent: Gynécomastie, varicocèles.

Surdosage

Les effets d’un surdosage avec Forielle ne sont pas connus. Néanmoins, un syndrome d’hyperstimulation ovarienne n’est pas exclu (voir «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code-ATC: G03GA05
Forie lle contient l’hormone folliculostimulante humaine recombinante (r-FSH) produite à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées. Chez la femme, l’effet principal d’une administration parentérale de r-FSH est le développement de fo llicules de Graaf matures.
Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH ont été définies par un taux sérique de LH endogène <1.2 UI/l, déterminé par un laboratoire central. Néanmoins, il faut tenir compte de l’exis tence de variations inter-laboratoires concernant la mesure de LH.
Chez les patientes présentant une suppression de la sécrétion endogène de gonadotrophines, l’administration de Forielle a entraîné la stimulation de la croissance folliculaire et la stéroïd ogénèse, bien que les valeurs de LH ne soient pas détectables.
Chez les hommes présentant un déficit en FSH, l’administration concomitante de Forielle et d’hCG pendant au moins 4 mois induit la spermatogenèse.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administrat ion sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70%.
Après administration répétée de Forielle, l’état d’équilibre est atteint après 3 à 4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3.
Distribution
Après administration intraveineuse, Foriell e est distribué dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures. Le volume de distribution est d’environ 10 l.
Métabolisme
La FSH recombinante est métabolisée de la même manière que la FSH humaine. Des études spécifiques su r la métabolisation de Forielle n’ont cependant pas été effectuées.
Elimination
La clairance totale à l’état d’équilibre est de 0.6 l/h et la demi-vie finale d’environ 24 heures.
Seul un huitième de la dose de Forielle administrée est excrété dans l’urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de r-FSH n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

Des études de mutagenèse sont restées sans résultats.
En raison de l’indicati on prévue, la carcinogénicité n’a pas été étudiée.
Chez le lapin, l’injection sous-cutanée unique de la formulation contenant l’alcool benzylique à 0.9% de même que l’injection sous-cutanée unique d’alcool benzylique à 0.9% seul ont provoqué dans les deux cas un hématome léger et une inflammation sous-cutanée. L’injection intramusculaire unique a entraîné de légères modifications de type inflammatoire et dégénératif.
Une fertilité réduite a été observée chez des rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥40 UI/kg/jour) pendant de longues périodes.
Lors d’administration de doses élevées (≥5 UI/kg/jour), la follitropine alfa diminue le nombre de fœtus viables sans présenter d’effet tératogène, et entraîne une dystocie identique à celle ob servée après administration d’hMG urinaire.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré dans la même seringue avec d’autres médicaments à l’exception de Lutropine alfa et de ceux indiqués sous Remarques con cernant la manipulation.
Durée de conservation
24 mois.
Forielle ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l’emballage (EXP).
La solution reconstituée de Forielle 75 UI (5.5 µg) ne contenant pas de conservatuer, elle devrait ê tre utilisée immédiatement après reconstitution. Elle est destinée à un usage unique.
Les solutions reconstituées de Forielle 450 UI/0.75 ml (33 µg/0.75 ml) et 1050 UI/1.75 ml (77 µg/1.75 ml) sont stables pendant 28 jours à une température ne dépassant pas 25 °C (ne pas congeler).
Remarques concernant le stockage
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.
Conserver à l’abri de la lumière, dans l’emballage extérieur d’origine.
Pour le stockage après commencement voir la rubrique «Durée de conservation».
Remarques concernant la manipulation
Forielle doit être reconstitué avant son utilisation avec le solvant fourni.
Un changement constant de la région d’injection n’est pas recommandé. Cependant, au sein d’une même région, le site d’injection devrait varier. On ne doit pas injecter sur le même site plus d’une fois par mois. Le site d’injection ne doit pas être massé.
La solution reconstituée ne doit pas être utilisée si elle contient des particules ou si elle n’est pas limpide.
Il f aut éliminer les aiguilles d’injection utilisées immédiatement après l’injection.
Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être jetés et éliminés conformément aux exigences cantonales.
Forielle 75 UI (5.5 µg)
La poudre doit être reconstituée avec le solvant fourni, juste avant l’utilisation. Afin d’éviter l’injection de volumes trop grands, on peut dissoudre jusqu’à 3 flacons de poudre dans 1 ml de solvant.
On peut mélanger Forielle 75 UI (5.5 µg) avec la lutro pine alfa et les administrer en une seule injection. Dans ce cas, la lutropine alfa doit être dissoute d’abord. La solution qui en résulte peut être utilisée pour reconstituer la poudre de Forielle.
Forielle 450 UI/0.75 ml (33 µg/0.75 ml), 1050 UI/1.75 ml (77 µg/1.75 ml)
La poudre doit être reconstituée avec le solvant fourni juste avant la première utilisation. Il ne faut pas mélanger d’autres produits de Forielle aux solutions reconstituées.
La seringue préremplie de solvant fournie ne doit être utilisée que pour la reconstitution; elle doit ensuite être éliminée conformément aux exigences locales. Afin d’assurer l’injection de volumes précis, il faut utiliser soit une des seringues jetables (graduées en unité de FSH) jointe, soit une seringue de 1 ml pou r utilisation sous-cutanée, graduée à 0.01 ml avec une aiguille déjà fixée. Chaque ml de solution reconstituée contient 600 UI de r-FSH.
Le tableau suivant indique le volume à administrer afin de délivrer la dose prescrite:

Afin d’éviter les erreurs d’utilisation, les patients doivent clairement être informés qu’il s’agit d’une formule multidose de Forielle prévue pour plusieurs injections.
Pour chaque injection, une nouvelle seringue jetable graduée en unités de FSH ou une seringue de 1 ml graduée à 0.01 ml avec une nouvelle aiguille doit être utilisée.

Numéro d’autorisation

63002 (Swissmedic).

Présentation

Forielle 75 UI (5.5 µg): Emballages de 1 ou 10 flacons contenant de la poudre et 1 ou 10 seringues préremplies de solvant. [A]
Forielle 450 UI/0.75 ml (33 µg/0.75 ml), 1050 UI/1.75 ml (77 µg/1.75 ml): Emballages contenant 1 flacon de poudre et 1 seringue p réremplie de solvant ainsi que 6 ou 15 seringues jetables pour injection, graduées en unités de FSH. [A]

Titulaire de l’autorisation

Merck (Suisse) SA, Zoug.

Mise à jour de l’information

Avril 2012.