CompositionPrincipes actifs
Azathioprine.
Excipients
Croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté 57,9 mg (Azafalk 50 mg), 86,85 mg (Azafalk 75 mg), 115,8 mg (Azafalk 100 mg), cellulose microcristalline, stéarylfumarate de sodium, povidone K25, amidon prégélatinisé.
Enrobage: Macrogol, polysorbate 80, alcool polyvinylique, talc.
Teneur en sodium: Azafalk 50 mg contient 1,03 mg, Azafalk 75 mg contient 1,54 mg et Azafalk 100 mg contient 2,06 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiAzafalk est utilisé comme immunosuppresseur antimétabolite soit seul, soit, plus couramment, en association avec des corticostéroïdes et/ou des agents immunomodulateurs et d'autres méthodes de traitement. Des semaines ou des mois peuvent s'écouler avant qu'un effet thérapeutique de l'azathioprine ne soit identifiable.
Azafalk est indiqué en association avec d'autres agents immunosuppresseurs pour la prévention du rejet de greffe chez des patients après transplantation allogénique de rein, de foie, de cœur, de poumon ou de pancréas.
Azafalk est utilisé soit en monothérapie, soit plus fréquemment en combinaison avec des corticostéroïdes et/ou d'autres médicaments et d'autres méthodes de traitement chez des patients présentant les troubles suivants:
·grave polyarthrite rhumatoïde active qui répond mal à d'autres traitements de fond (de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie);
·maladie inflammatoire chronique de l'intestin sévère ou modérée (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse);
·lupus érythémateux disséminé;
·dermatomyosite et polymyosite;
·hépatite chronique active auto-immune;
·périartérite noueuse;
·anémie hémolytique auto-immune;
·purpura thrombopénique idiopathique chronique réfractaire.
Posologie/Mode d’emploiAzafalk est destiné à être utilisé chez l'adulte. Les comprimés doivent être administrés avec au moins un verre de liquide (200 ml). Les comprimés doivent être pris avec les repas afin de réduire le risque de nausées.
Les comprimés ne doivent pas être divisées. Azafalk ne convient pas pour un dosage inférieur à 50 mg par jour. Pour le traitement avec des doses d'azathioprine inférieures à 50 mg par jour, d'autres médicaments avec un dosage de 25 mg doivent être administrés. Azafalk ne doit pas être combiné avec d'autres médicaments contenant de l'azathioprine.
Le comprimé doit être avalé intact. L'azathioprine ne doit pas entrer en contact direct avec la muqueuse buccale.
En cas de contact avec la peau, les mains ou les zones concernées doivent être lavées avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincer avec de l'eau.
Posologie usuelle
Transplantation
Selon le protocole immunosuppresseur choisi, une dose maximale de 5 mg/kg de poids corporel par jour peut être administrée le premier jour du traitement. La dose d'entretien est de 1-3 mg/kg de poids corporel par jour et doit être adaptée aux besoins cliniques et à la compatibilité hématologique.
Des preuves existent quant au fait que le traitement par Azafalk doit être poursuivi indéfiniment à cause du risque de rejet de greffe, même lorsque seules de faibles doses sont nécessaires.
Autres maladies
En général, la dose initiale est de 1 à 3 mg/kg de poids corporel par jour et doit être ajustée en fonction de la réponse clinique qui n'est parfois identifiable qu'au bout de plusieurs semaines, et en fonction de la compatibilité hématologique.
Selon la réponse clinique, la dose d'entretien doit être réduite par incréments de dose de 0,5 mg/kg à la quantité minimale efficace. Si aucune amélioration clinique n'intervient dans les trois mois, un arrêt du traitement doit être envisagé.
La dose d'entretien requise peut varier entre moins de 1 mg/kg de poids corporel par jour et 3 mg/kg de poids corporel par jour. Cela dépend de la maladie traitée et de la réaction propre au patient, y compris la tolérance hématologique.
Pour le traitement de l'hépatite chronique active auto-immune, la dose est habituellement comprise entre 1,0 et 1,5 mg/kg de poids corporel par jour.
Posologies spéciales
Utilisation chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale et/ou hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique, la dose doit se situer à la limite inférieure de la fourchette de dosage thérapeutique normale. Azafalk est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Azafalk ne convient pas pour une utilisation chez les enfants et les adolescents.
Utilisation chez les patients âgés
Il n'y a aucune donnée sur la tolérance d'Azafalk chez les patients âgés. Il est recommandé d'utiliser une dose à la limite inférieure de la fourchette de dosage thérapeutique normale.
Patients présentant la variante NUDT15
Les patients porteurs depuis la naissance d'un gène NUDT15 muté sont exposés à un risque accru de toxicité grave à l'azathioprine. Chez ces patients, une réduction de la dose est généralement nécessaire, en particulier chez les patients porteurs d'une variante homozygote du NUDT15. Par conséquent, le génotypage visant à identifier les variantes du NUDT15 peut être envisagé avant de commencer le traitement par l'azathioprine. Une surveillance étroite de la formule sanguine est dans tous les cas nécessaire (voir la section «Mises en garde et précautions»).
Co-médication associant Azafalk à des produits qui inhibent la xanthine oxydase
Les inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l'allopurinol, l'oxypurinol ou le thiopurinol inhibent la dégradation de l'azathioprine. Lors de l'administration de ces produits dans le cadre d'un traitement par azathioprine, la dose d'azathioprine doit être réduite à un quart de la dose initiale, et des analyses de sang doivent être réalisées plus fréquemment (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Contre-indications·Hypersensibilité au principe actif azathioprine, à la 6-mercaptopurine (un métabolite de l'azathioprine) ou à l'un des excipients
·Infections graves
·Altération sévère de la fonction du foie ou de la moelle osseuse
·Pancréatite
·Tout type de vaccin vivant, en particulier contre le BCG, la variole, la fièvre jaune
Mises en garde et précautionsL'administration d'Azafalk comprimés pelliculés comprend un risque potentiel. Ils ne peuvent donc être prescrits que si le patient peut être suivi de manière adéquate pendant tout le traitement sur le plan des effets toxiques, y compris le contrôle de la numération de formule sanguine.
·Au cours des huit premières semaines de traitement, une numération de formule sanguine complète, y compris la numération plaquettaire, doit être faite au moins une fois par semaine. Elle doit être vérifiée plus fréquemment en cas d'utilisation de doses élevées, chez les patients âgés souffrant d'insuffisance rénale, d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir aussi les rubriques «Posologie/Mode d'emploi»), d'insuffisance de la fonction de la moelle osseuse légère à modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi») et chez les patients atteints d'un hypersplénisme.
Au bout de 8 semaines, un suivi de la numération de formule sanguine complète s'effectue généralement tous les mois, ou au minimum tous les 3 mois. En cas de médicaments administrés simultanément et potentiellement interactifs, les contrôles doivent être effectués plus régulièrement (voir «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).
Les patients doivent informer immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'ulcères de la gorge, de fièvre, d'infections, d'ecchymoses, de saignements ou d'autres signes de dépression de la moelle osseuse.
Une variété de symptômes cliniques, pouvant être considérés comme des manifestations idiosyncratiques d'une réaction d'hypersensibilité, ont parfois été décrits après l'administration de l'azathioprine. Dans de nombreux cas, un lien avec l'azathioprine a été confirmé après une nouvelle exposition. Un arrêt immédiat de l'azathioprine, et au besoin des mesures de soutien circulatoire, ont abouti dans la plupart des cas à une amélioration de la symptomatologie. Dans de très rares cas rapportés avec issue fatale, d'autres comorbidités distinctes y ont contribué.
Après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité à l'azathioprine, la nécessité de poursuivre le traitement par azathioprine doit être examinée attentivement, au cas par cas.
·En particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fonction hépatique doit être étroitement et régulièrement surveillée.
·Les personnes ayant une déficience héréditaire de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) peuvent être exceptionnellement sensibles à l'effet myélodépressif de l'azathioprine. Ces personnes ont tendance à développer une dépression rapide de la moelle osseuse après l'initiation du traitement à l'azathioprine. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la TPMT tels que l'olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine peut aggraver ce problème. En outre, il a été signalé que l'activité réduite de la TPMT augmente le risque de leucémie secondaire et de myélodysplasie chez des personnes traitées par la 6-mercaptopurine (le métabolite actif de l'azathioprine) en combinaison avec d'autres substances cytotoxiques (voir la rubrique «Effets indésirables»).
·Des données limitées suggèrent qu'Azafalk n'est pas efficace chez les patients souffrant de déficit héréditaire en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). Par conséquent, Azafalk ne doit pas être utilisé chez ces patients.
·La coagulation sanguine doit être étroitement surveillée lorsque des anticoagulants de type coumarine sont administrés avec Azafalk (voir la rubrique «Interactions»).
·L'arrêt d'Azafalk peut provoquer des poussées inflammatoires.
·Azafalk peut affecter la réponse à un vaccin. Les vaccins vivants sont contre-indiqués. Lors de l'administration de vaccins inactivés ou de vaccins anatoxine pendant un traitement d'Azafalk, la réponse immunitaire doit toujours être contrôlée par une titration.
·Les patients traités par l'azathioprine seule ou en association avec des médicaments immunosuppresseurs, notamment des corticostéroïdes, ont montré une sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris des infections graves ou atypiques et des réactivations de virus. Les infections et les complications peuvent être plus graves chez ces patients que chez les patients non traités. Une exposition ou une infection antérieure au virus varicelle-zona doivent être prises en compte avant de commencer le traitement. Il convient de tenir compte des directives locales de traitement et, le cas échéant, des directives de thérapie prophylactique. Il convient d'envisager un contrôle sérologique de l'hépatite B avant de commencer le traitement. En cas de test sérologique positif, il convient de considérer les directives locales, y compris celles pour le traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été signalés chez des patients recevant de la 6-mercaptopurine (métabolite actif de l'azathioprine) dans l'indication LAL. La pertinence de cette observation dans les utilisations approuvées de l'azathioprine n'est pas connue.
·Infection par le virus varicelle-zona (voir «Effets indésirables»): Les infections par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peuvent devenir graves en cas d'administration d'immunosuppresseurs. Avant de commencer un traitement avec des immunosuppresseurs, le médecin doit vérifier si l'anamnèse du patient comprend une infection au VZV. Cela peut être vérifié au moyen de tests sérologiques. Les patients sans contact antérieur avec ce virus doivent éviter tout contact avec des personnes souffrant de la varicelle ou de zona. Une attention toute particulière est nécessaire si le patient a déjà été exposé au VZV. Pour que le patient ne souffre pas de la varicelle ou de zona, une immunisation passive avec l'immunoglobuline varicelle-zona (VZIG) peut être envisagée. Si le patient souffre d'une infection par VZV, des mesures appropriées doivent être prises, y compris une thérapie antivirale avec un traitement symptomatique. Chez les porteurs du virus de l'hépatite B (patients chez lesquels les antigènes de surface de l'hépatite B [HBsAg] ont pu être détectés pendant plus de six mois) ou chez les patients avec une infection par le VHB documentée précédemment et à qui on a administré des immunosuppresseurs, il existe un risque de réactivation de la réplication du VHB avec une augmentation asymptomatique de l'ADN du VHB dans le sérum et de la concentration en ALT. Des directives nationales peuvent être intégrées, y compris celle d'un traitement prophylactique avec des médicaments oraux anti-VHB (voir «Effets indésirables»).
La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), une maladie infectieuse opportuniste causée par le virus JC (virus John Cunningham) a été signalée chez des patients qui ont reçu de l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par immunosuppresseurs doit être interrompu dès les premiers signes ou symptômes de LEMP, par conséquent une évaluation appropriée pour établir un diagnostic doit être effectuée (voir «Effets indésirables»).
·Des pancréatites ont été rapportées chez des patients traités avec de l'azathioprine (voir «Effets indésirables»). Dans le cas d'une pancréatite pendant le traitement avec Azafalk, le traitement doit être interrompu (voir «Contre-indications»).
Chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, de fortes diarrhées ont été observées sous traitement d'azathioprine. Ces diarrhées sont de nouveau survenues lors d'une réexposition.
L'apparition d'une pancréatite pendant un traitement d'azathioprine a été signalée en particulier chez des patients ayant subi une transplantation rénale et des patients atteints d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin.
Des cholestases et des détériorations de la fonction hépatique ont été rapportées occasionnellement en association avec l'azathioprine. Elles sont généralement réversibles après l'arrêt du traitement d'azathioprine. Cela peut être lié aux symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (voir «Effets indésirables», «sous troubles du système immunitaire»). Des dommages hépatiques rares, mais potentiellement mortels associés à l'administration chronique d'azathioprine ont été décrits, principalement chez les greffés. Les résultats histologiques comprennent une dilatation sinusoïdale, une péliose hépatique, une maladie veino-occlusive hépatique et une hyperplasie nodulaire régénérative. En cas de suspicion clinique d'une maladie veino-occlusive hépatique, l'azathioprine doit être définitivement arrêté. Dans certains cas, suite à l'arrêt du traitement d'azathioprine, un rétablissement temporaire ou permanent des modifications histologiques du foie et de ses symptômes a pu être obtenu.
Une cholestase gravidique a occasionnellement été rapportée en association avec un traitement par azathioprine (voir «Grossesse, allaitement»). La concentration de 6-méthylmercaptopurine (6-MMP) doit être surveillée tout au long de la grossesse, car il peut être nécessaire d'adapter la posologie. En cas d'apparition d'une cholestase durant la grossesse, chaque cas doit faire l'objet d'une évaluation individuelle en tenant compte du rapport bénéfice-risque de la préparation (possibilité d'arrêter le traitement / de diminuer la dose). Des cas de mort fœtale en lien avec une cholestase durant la grossesse ont été rapportés chez des patientes qui recevaient de l'azathioprine.
Pellagre
Troubles du métabolisme et de la nutrition
L'administration d'analogues des purines (azathioprine et mercaptopurine) peut interférer avec la voie de la niacine et potentiellement donner lieu à une carence en acide nicotinique / pellagre. Des cas isolés ont été signalés lors de l'utilisation d'azathioprine, notamment chez des patientes atteintes de MICI (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique). Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez les patientes présentant une éruption pigmentée localisée (dermatite), une gastro-entérite (diarrhée) et des déficits neurologiques généralisés, y compris un déclin cognitif (démence). La mise en place d'une supplémentation adéquate en niacine/nicotinamide peut permettre d'éviter de devoir réduire la dose ou arrêter le traitement par azathioprine. Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque doit toutefois être effectuée dans chaque cas.
Mutagénicité
Chez des patients, aussi bien de sexe masculin que féminin, traités par l'azathioprine, des anomalies chromosomiques ont été constatées. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas claire.
Cancérogénicité (voir rubrique «Effets indésirables»)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris de l'azathioprine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et d'autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanome et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) ainsi qu'un cancer du col de l'utérus in situ. Ces patients doivent être mis en garde contre une exposition excessive au soleil ou aux rayonnements UV. Des examens de peau doivent être pratiqués à intervalles réguliers. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression et est particulièrement important chez les receveurs de greffe sous traitement agressif. C'est pourquoi un tel traitement doit être poursuivi avec la plus faible dose encore efficace. Il a été rapporté que l'arrêt de l'immunosuppression pouvait entraîner, dans certaines circonstances, une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs.
Il convient donc d'être prudent lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, dont certains d'issue fatale comme cela a été rapporté. La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV).
Syndrome d'activation macrophagique
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue, engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints d'affections auto-immunes, en particulier de maladies inflammatoires intestinales. Il pourrait exister une sensibilité accrue au développement d'un SAM dans le cadre de l'utilisation de l'azathioprine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être instaurés aussi rapidement que possible et le traitement par azathioprine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections à pathogènes tels que le EBV et le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des déclencheurs connus du SAM.
Patients présentant la variante NUDT15
Chez les patients présentant une mutation congénitale du gène NUDT15, les doses usuelles de thiopurine sont associées à un risque accru de toxicité grave à l'azathioprine, comme la leucopénie et l'alopécie précoces. Chez ces patients, une réduction de la dose est généralement nécessaire, en particulier chez les patients qui sont porteurs homozygotes de la variante NUDT15 (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). L'incidence de NUDT15 c.415C>T est soumise à une variabilité ethnique avec environ 10% chez les Asiatiques de l'Est, 4% dans la population hispanique, 0,2% chez les Européens et 0% chez les Africains. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans tous les cas.
Chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), des cas de lymphomes T hépatospléniques ont été signalés lorsque l'azathioprine a été utilisée en combinaison avec des médicaments anti-TNFα (voir «Effets indésirables»).
Bloqueurs neuromusculaires
Des précautions particulières sont nécessaires lorsque l'azathioprine est administrée en même temps que des bloqueurs neuromusculaires tels que l'atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou le suxaméthonium (également appelé succinylcholine) (voir la section «Interactions»). Les anesthésistes doivent demander à leurs patients s'ils reçoivent de l'azathioprine avant l'opération.
Conseils de manipulation du médicament
L'azathioprine est un mutagène et un cancérogène potentiel. Lors de la manipulation de cette substance, des mesures de précaution appropriées doivent être prises. C'est particulièrement vrai pour le personnel infirmier enceinte (voir la rubrique «Remarques particulières»).
Excipients
Azafalk comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactionsa.L'allopurinol, l'oxypurinol, le thiopurinol et d'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase inhibent la dégradation de l'azathioprine en bloquant l'enzyme xanthinoxigénase. Si l'allopurinol, l'oxypurinol et/ou le thiopurinol est utilisé en concomitance avec l'azathioprine, la dose d'azathioprine doit être réduite à un quart de la dose initiale (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»), et des analyses de sang doivent être effectuées plus régulièrement. Selon des données non cliniques, d'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que le febuxostat peuvent prolonger l'effet de l'azathioprine, ce qui peut entraîner une suppression accrue de la moelle osseuse. L'administration simultanée n'est pas recommandée car les données sont insuffisantes pour déterminer une réduction appropriée de la dose d'azathioprine.
b.Bloquants neuromusculaires: Des preuves cliniques suggèrent que l'azathioprine antagonise l'action des relaxants musculaires non dépolarisants. Des données expérimentales confirment que l'azathioprine inverse le blocage neuromusculaire par des relaxants musculaires non dépolarisants et montrent que l'azathioprine augmente le blocage neuromusculaire par des relaxants musculaires dépolarisants (voir «Mises en garde et précautions»).
c.En cas de combinaison de l'azathioprine avec d'autres immunosuppresseurs tels que la cyclosporine B ou le tacrolimus, le risque d'immunosuppression excessive doit être pris en considération.
d.On a observé des interactions entre l'azathioprine et l'infliximab pour le traitement de la maladie de Crohn. Chez les patients sous traitement continu par l'azathioprine, une augmentation transitoire des niveaux de 6-TGN (6-thioguanine nucléotides, un métabolite actif de l'azathioprine) ainsi qu'une diminution du nombre moyen de leucocytes ont été observées dans les premières semaines suivant la perfusion d'infliximab. Au bout de 3 mois, ces valeurs avaient retrouvé leurs niveau initial.
e.Lors de l'utilisation simultanée de l'azathioprine et des dérivés d'acide aminosalicylique, tels que l'olsalazine, la mésalazine et la sulfasalazine, il existe un risque d'augmentation des effets myélosuppresseurs, car le métabolisme de l'azathioprine est inhibé dans le foie.
f.Lors de l'utilisation simultanée de l'azathioprine, une diminution de l'effet anticoagulant de la warfarine et de la phenprocoumone a été rapportée.
g.Lors d'un traitement concomitant d'azathioprine et d'inhibiteurs de l'ECA, de triméthoprime/sulfaméthoxazole, de cimétidine ou d'indométacine, il existe un risque accru de myélosuppression.
h.L'utilisation concomitante de l'azathioprine et de médicaments aux propriétés myélosuppressives/cytotoxiques peut accroître les effets myélotoxiques. Cela s'applique même si les traitements myélosuppresseurs ont été arrêtés juste avant le début du traitement par azathioprine.
i.Il a été démontré in vitro dans le tissu hépatique humain que le furosémide réduit la dégradation de l'azathioprine. La pertinence clinique de cette observation reste inconnue.
Grossesse, allaitementGrossesse
Azafalk ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas d'évaluation rigoureuse du rapport bénéfices/risques. Dans des expériences chez l'animal, l'azathioprine s'est révélée être tératogène et embryotoxique (voir la rubrique «Données précliniques»). Chez l'Homme, seul très peu de cas de malformations chez l'enfant ont été constatés. Des rapports signalent l'apparition de naissances prématurées et de faible poids de naissance chez les enfants de mères ayant reçu un traitement d'azathioprine, en particulier en combinaison avec des corticostéroïdes. Des fausses-couches ont également été rapportées en cas d'exposition maternelle ou paternelle.
Une cholestase gravidique a occasionnellement été rapportée en association avec un traitement par azathioprine. Un diagnostic précoce et un arrêt du traitement par azathioprine peuvent minimiser l'impact sur le fœtus. Néanmoins, une évaluation soigneuse du bénéfice pour la mère et de l'impact sur le fœtus doit être réalisée si l'existence d'une cholestase gravidique est confirmée (voir «Mises en garde et précautions»).
L'azathioprine et ses métabolites ont été détectés en faibles concentrations dans le sang du fœtus et dans le liquide amniotique. Chez certains nouveaux-nés exposés in utero, on a constaté une leucopénie et/ou une thrombopénie, ainsi qu'un déficit immunitaire. Pendant la grossesse, une surveillance hématologique particulièrement étroite et une diminution du dosage d'azathioprine en cas de survenue d'une leucopénie sont conseillées.
Il n'y a aucune preuve de conséquences négatives à long terme chez les enfants exposés in utero.
Les patients en âge de procréer, aussi bien les hommes que les femmes, devraient prendre des mesures contraceptives pendant l'administration d'azathioprine et jusqu'à au moins 3 mois après la fin du traitement. Cela vaut également pour les patients atteints d'altération de la fertilité due à l'urémie chronique, puisqu'en général ce phénomène se normalise à nouveau après une transplantation. Une réduction de l'efficacité des dispositifs intra-utérins a été signalée. Des moyens de contraception autres ou complémentaires sont donc recommandés.
Allaitement
La 6-mercaptopurine, le métabolite actif de l'azathioprine, a été détecté dans le colostrum et dans le lait maternel des femmes qui ont été traitées avec de l'azathioprine. Tout au long du traitement par l'azathioprine, il ne faut pas allaiter.
Fertilité
Le traitement de l'insuffisance rénale chronique par la transplantation rénale, qui inclut l'administration d'Azafalk, est accompagné, aussi bien chez les receveurs de greffe féminins que masculins, d'une augmentation de la fécondité (à propos des mesures contraceptives, voir plus haut).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesEn raison des effets indésirables d'Azafalk tels que les étourdissements et les nausées, il faudra faire attention lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
Effets indésirablesOn peut s'attendre à des effets indésirables chez environ 15% des patients. La nature, la fréquence et la gravité de ces effets peuvent dépendre de la dose d'azathioprine et de la durée du traitement, ainsi que de la maladie sous-jacente du patient ou de ses thérapies concomitantes.
Le principal effet indésirable de l'azathioprine est une dépression de la moelle osseuse dépendante du dosage et généralement réversible (essentiellement à 50%) chez les patients transplantés, dépression qui se manifeste principalement sous forme de leucopénie, thrombocytopénie ou anémie.
Les effets indésirables peuvent varier dans leur incidence selon l'indication existante. Afin de classifier leur fréquence, la convention suivante a été utilisée: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1'000, <1/100), rares (>1/10'000, <1'000) et très rares (<1/10'000).
Infections
Les receveurs de greffe auxquels on a administré de l'azathioprine en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs:
Très fréquents: Infections virales, fongiques et bactériennes.
Autres domaines d'application:
Occasionnels: Infections virales, fongiques et bactériennes; infections associées à une neutropénie.
Les patients sous Azafalk, seul ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, en particulier les corticostéroïdes, manifestent une sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris aux infections graves ou atypiques, ainsi qu'à la réactivation du VZV, de l'hépatite B et d'autres agents infectieux.
Très rares: Des cas de virus JC associé à la LEMP ont été rapportés lorsque l'azathioprine a été utilisée en combinaison avec d'autres agents immunosuppresseurs.
Néoplasies
Rares: Les néoplasies, y compris syndromes lymphoprolifératifs, cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et cancers de l'utérus in situ, leucémies aiguës myéloïdes et myélodysplasies (voir «Mises en garde et précautions»).
Très rares: lymphome T hépatosplénique chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) lorsque l'azathioprine a été utilisée en combinaison avec des médicaments anti-TNFα.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquentes: Dépression de la moelle osseuse; leucopénie.
Fréquentes: Thrombocytopénie.
Occasionnels: Anémie.
Rares: Agranulocytose, pancytopénie, anémie aplasique, anémie mégaloblastique, hypoplasie érythroïde.
L'azathioprine peut être liée à une dépression de la moelle osseuse généralement réversible en fonction du dosage, qui se manifeste habituellement par une leucopénie, parfois aussi par une anémie et une thrombopénie, et rarement par une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique.
Elle survient surtout chez les patients qui sont prédisposés à la myélosuppression par un déficit en TPMT ou une insuffisance rénale ou hépatique, ou bien chez les patients pour qui la dose d'azathioprine n'est pas réduite lors d'un traitement simultané avec l'allopurinol.
En ce qui concerne le traitement par azathioprine, il y a eu des augmentations, réversibles et dépendantes du dosage, du volume globulaire moyen et de la teneur en hémoglobine des globules rouges. En outre, des modifications mégaloblastiques de la moelle osseuse ont été observées. Néanmoins, les anémies mégaloblastiques sévères et hypoplasies érythroïdes restent rares.
Troubles du système immunitaire
Occasionnels: Réactions d'hypersensibilité.
Les symptômes cliniques comprennent: malaise général, étourdissements, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, frissons, éruption cutanée/exanthème, érythème noueux vascularite, myalgie, arthralgie, hypotension, insuffisance rénale, insuffisance hépatique et cholestase (voir aussi troubles hépato-biliaires dans la rubrique «Effets indésirables»).
Très rares: Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
Inconnus: Syndrome d'activation macrophagique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): Pellagre avec éruption pigmentée localisée (dermatite), gastro-entérite (diarrhée) et déficits neurologiques généralisés, y compris déclin cognitif (démence).
Troubles du système respiratoire
Très rares: Pneumonie interstitielle réversible.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: Nausées et anorexie avec vomissements.
Occasionnels: Pancréatite.
Rares: Colite, diverticulite et perforation intestinale chez les receveurs de greffe, diarrhée sévère chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin.
Des complications graves, y compris la colite, la diverticulite et perforation intestinale ont été décrites parmi les patients transplantés sous traitement immunosuppresseur. Les corticostéroïdes à haute dose peuvent avoir une relation causale.
Troubles hépato-biliaires
Occasionnels: Cholestase et détérioration des valeurs de la fonction hépatique.
Rares: Lésions hépatiques constituant un risque potentiellement mortel.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Rares: Perte de cheveux.
Dans certains cas, une perte de cheveux a été rapportée chez des patients auxquels de l'azathioprine et d'autres immunosuppresseurs avaient été administrés. Dans de nombreux cas, une amélioration spontanée s'est produite malgré la poursuite du traitement. Le lien entre perte de cheveux et traitement d'azathioprine n'est pas encore clair.
Inconnus: Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndome de Sweet).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSymptômes et signes
Infections inexpliquées, ulcérations dans la zone de la gorge, ecchymoses et saignements sont les signes les plus courants d'un surdosage d'azathioprine et résultent d'une dépression de la moelle osseuse, qui atteint son maximum au bout de 9 à 14 jours.
Ces symptômes sont plus susceptibles de survenir après un surdosage chronique qu'après une seule dose trop élevée. Un rapport signale qu'un patient avait pris une surdose d'azathioprine de 7,5 g en prise unique. Les effets toxiques de ce surdosage survenant immédiatement incluent nausée, vomissements et diarrhée, suivis par une leucopénie modérée et une légère perturbation de la fonction hépatique. Le rétablissement du patient s'est déroulé sans incident.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Des lavages d'estomac ont été effectués. Une surveillance ultérieure, y compris la surveillance de la numération sanguine, est nécessaire pour pouvoir traiter immédiatement tous les effets indésirables qui surviennent. L'azathioprine est dialysable, mais puisqu'elle est rapidement métabolisée, une dialyse est certainement guère utile.
Propriétés/EffetsCode ATC
L04AX01
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
L'azathioprine est un dérivé d'imidazole de la 6-mercaptopurine qui pocède un effet immunosuppresseur. Le mécanisme de l'activité immunosuppressive n'a pas été clarifié. Des explications plausibles suggèrent l'inhibition de la synthèse d'acide nucléique en tant qu'anti-métabolite sous la forme de 6-mercaptopurine, ou un blocage des groupes thiol (SH) par la formation de méthyl-nitro-imidazole ainsi que l'inhibition de la prolifération des cellules T et B.
L'azathioprine en combinaison avec d'autres agents immunosuppresseurs favorise la survie de greffes d'organes, et permet le traitement de maladies dans lesquelles une immunosuppression s'est révélée thérapeutiquement utile. L'administration concomitante d'Azafalk et de corticostéroïdes, permet de réduire les doses des corticoïdes administrés.
Efficacité clinique
Non applicable.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration par voie orale, l'azathioprine est rapidement et presque entièrement résorbée dans le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 à 2 heures après la prise d'une dose. Les taux plasmatiques de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine n'ont pas de corrélation avec l'efficacité thérapeutique et la toxicité d'Azafalk.
L'influence de la prise d'aliments sur l'absorption de l'azathioprine n'a pas été étudiée.
Distribution
L'azathioprine se répartit rapidement dans le corps. La demi-vie plasmatique est de 3 à 5 heures. Seuls 30% du médicament sont liés aux protéines plasmatiques. 12,5% passent dans le liquide céphalo-rachidien. La mercaptopurine, un métabolite de l'azathioprine, a été détectée dans le colostrum et dans le lait maternel des femmes qui ont été traitées avec de l'azathioprine.
Métabolisme
L'azathioprine se dégrade rapidement in vivo en 6-mercaptopurine (6-MP) et en méthyl-nitro-imidazole. La 6-MP passe à travers les membranes cellulaires et est convertie de manière intracellulaire en une série de nucléotides thiopurines analogues. L'acide thioinosinique, un nucléotide actif, en fait également partie. Le taux de conversion varie de façon individuelle. La 6-MP est principalement éliminée sous forme d'acide thiourique, un métabolite oxydé inactif. Cette oxydation est catalysée par la xanthine oxydase, une enzyme qui est inhibée par l'allopurinol. Une autre voie de dégradation de la 6-mercaptopurine fait intervenir une méthylation par l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT).
Élimination
Jusqu'à 50% de la dose est excrétée par l'urine dans les premières 24 heures suivant la prise, dont environ 10% sous forme inchangée. Seule 12,6% de la dose est excrétée dans les selles pendant 48 heures. Il n'y a aucune preuve de circulation entéro-hépatique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale et hépatique:
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez des patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique. L'azathioprine est largement métabolisée dans le foie et les reins. L'étape de conversion de la 6-mercaptopurine en acide 6-thiourique par la xanthine oxydase est indépendante d'une fonction hépatique et/ou d'une fonction rénale préservées.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une dose plus faible peut être nécessaire, étant donné que l'excrétion des métabolites actifs de l'azathioprine est réduite.
Même chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, le métabolisme de l'azathioprine est modifié. La conversion à la forme active est limitée, et en particulier la réduction en métabolites à éliminer est réduite (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Il n' y a pas d'analyses spécifiques de la pharmacocinétique chez les personnes âgées.
Enfants et adolescents
Il n'y a pas d'études spécifiques sur la pharmacocinétique dans la population pédiatrique.
Données précliniquesMutagénicité
On a constaté que l'azathioprine était mutagène dans un certain nombre de tests in vitro et in vivo effectués en vue de déterminer la génotoxicité.
Cancérogénicité
Dans des études à long terme réalisées dans le but d'évaluer le potentiel carcinogène de l'azathioprine chez les souris et les rats, dans lesquelles l'azathioprine a été administrée à raison de 2 fois la dose correspondante pour des thérapies humaines, on a constaté davantage de lymphosarcomes (souris), de tumeurs épithéliales et de carcinomes (rats).
Toxicité sur la reproduction
La tératogénicité et l'embryoléthalité se sont manifestées chez plusieurs espèces animales, mais la sensibilité était différente selon l'espèce. Chez le lapin, une dose de 5 à 15 mg/kg de poids corporel par jour durant les jours 6-14 de la gestation a provoqué des malformations du squelette. Chez les souris et les rats, des doses de 1 à 2 mg/kg de poids corporel par jour ont provoqué durant les jours 3-12 la mort des embryons.
Remarques particulièresIncompatibilités
Non applicable.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Les conserver à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Lorsque la pellicule du comprimé est intacte, la manipulation des comprimés ne comporte aucun risque. Dans ce cas, aucune précaution particulière n'est nécessaire.
Néanmoins, en cas de comprimés écrasés, il faudra respecter les directives de manipulation des agents cytotoxiques.
Les médicaments en surplus ainsi que les outils contaminés doivent être entreposés dans des contenants clairement identifiés. Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
Les comprimés pelliculés d'Azafalk ne doivent pas être utilisés en cas de signes de modifications visibles.
Numéro d’autorisation63011 (Swissmedic).
PrésentationAzafalk 50 mg de 20, 50 ou 100 comprimés pelliculés (B)
Azafalk 75 mg de 20, 50 ou 100 comprimés pelliculés (B)
Azafalk 100 mg de 20, 50 ou 100 comprimés pelliculés (B)
Titulaire de l’autorisationDr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon.
Mise à jour de l’informationJuillet 2023
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