Mises en garde et précautions

L'administration d'Azafalk comprimés pelliculés comprend un risque potentiel. Ils ne peuvent donc être prescrits que si le patient peut être suivi de manière adéquate pendant tout le traitement sur le plan des effets toxiques, y compris le contrôle de la numération de formule sanguine.
·Au cours des huit premières semaines de traitement, une numération de formule sanguine complète, y compris la numération plaquettaire, doit être faite au moins une fois par semaine. Elle doit être vérifiée plus fréquemment en cas d'utilisation de doses élevées, chez les patients âgés souffrant d'insuffisance rénale, d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir aussi les rubriques «Posologie/Mode d'emploi»), d'insuffisance de la fonction de la moelle osseuse légère à modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi») et chez les patients atteints d'un hypersplénisme.
Au bout de 8 semaines, un suivi de la numération de formule sanguine complète s'effectue généralement tous les mois, ou au minimum tous les 3 mois. En cas de médicaments administrés simultanément et potentiellement interactifs, les contrôles doivent être effectués plus régulièrement (voir «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).
Les patients doivent informer immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'ulcères de la gorge, de fièvre, d'infections, d'ecchymoses, de saignements ou d'autres signes de dépression de la moelle osseuse.
Une variété de symptômes cliniques, pouvant être considérés comme des manifestations idiosyncratiques d'une réaction d'hypersensibilité, ont parfois été décrits après l'administration de l'azathioprine. Dans de nombreux cas, un lien avec l'azathioprine a été confirmé après une nouvelle exposition. Un arrêt immédiat de l'azathioprine, et au besoin des mesures de soutien circulatoire, ont abouti dans la plupart des cas à une amélioration de la symptomatologie. Dans de très rares cas rapportés avec issue fatale, d'autres comorbidités distinctes y ont contribué.
Après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité à l'azathioprine, la nécessité de poursuivre le traitement par azathioprine doit être examinée attentivement, au cas par cas.
·En particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fonction hépatique doit être étroitement et régulièrement surveillée.
·Les personnes ayant une déficience héréditaire de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) peuvent être exceptionnellement sensibles à l'effet myélodépressif de l'azathioprine. Ces personnes ont tendance à développer une dépression rapide de la moelle osseuse après l'initiation du traitement à l'azathioprine. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la TPMT tels que l'olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine peut aggraver ce problème. En outre, il a été signalé que l'activité réduite de la TPMT augmente le risque de leucémie secondaire et de myélodysplasie chez des personnes traitées par la 6-mercaptopurine (le métabolite actif de l'azathioprine) en combinaison avec d'autres substances cytotoxiques (voir la rubrique «Effets indésirables»).
·Des données limitées suggèrent qu'Azafalk n'est pas efficace chez les patients souffrant de déficit héréditaire en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). Par conséquent, Azafalk ne doit pas être utilisé chez ces patients.
·La coagulation sanguine doit être étroitement surveillée lorsque des anticoagulants de type coumarine sont administrés avec Azafalk (voir la rubrique «Interactions»).
·L'arrêt d'Azafalk peut provoquer des poussées inflammatoires.
·Azafalk peut affecter la réponse à un vaccin. Les vaccins vivants sont contre-indiqués. Lors de l'administration de vaccins inactivés ou de vaccins anatoxine pendant un traitement d'Azafalk, la réponse immunitaire doit toujours être contrôlée par une titration.
·Les patients traités par l'azathioprine seule ou en association avec des médicaments immunosuppresseurs, notamment des corticostéroïdes, ont montré une sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris des infections graves ou atypiques et des réactivations de virus. Les infections et les complications peuvent être plus graves chez ces patients que chez les patients non traités. Une exposition ou une infection antérieure au virus varicelle-zona doivent être prises en compte avant de commencer le traitement. Il convient de tenir compte des directives locales de traitement et, le cas échéant, des directives de thérapie prophylactique. Il convient d'envisager un contrôle sérologique de l'hépatite B avant de commencer le traitement. En cas de test sérologique positif, il convient de considérer les directives locales, y compris celles pour le traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été signalés chez des patients recevant de la 6-mercaptopurine (métabolite actif de l'azathioprine) dans l'indication LAL. La pertinence de cette observation dans les utilisations approuvées de l'azathioprine n'est pas connue.
·Infection par le virus varicelle-zona (voir «Effets indésirables»): Les infections par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peuvent devenir graves en cas d'administration d'immunosuppresseurs. Avant de commencer un traitement avec des immunosuppresseurs, le médecin doit vérifier si l'anamnèse du patient comprend une infection au VZV. Cela peut être vérifié au moyen de tests sérologiques. Les patients sans contact antérieur avec ce virus doivent éviter tout contact avec des personnes souffrant de la varicelle ou de zona. Une attention toute particulière est nécessaire si le patient a déjà été exposé au VZV. Pour que le patient ne souffre pas de la varicelle ou de zona, une immunisation passive avec l'immunoglobuline varicelle-zona (VZIG) peut être envisagée. Si le patient souffre d'une infection par VZV, des mesures appropriées doivent être prises, y compris une thérapie antivirale avec un traitement symptomatique. Chez les porteurs du virus de l'hépatite B (patients chez lesquels les antigènes de surface de l'hépatite B [HBsAg] ont pu être détectés pendant plus de six mois) ou chez les patients avec une infection par le VHB documentée précédemment et à qui on a administré des immunosuppresseurs, il existe un risque de réactivation de la réplication du VHB avec une augmentation asymptomatique de l'ADN du VHB dans le sérum et de la concentration en ALT. Des directives nationales peuvent être intégrées, y compris celle d'un traitement prophylactique avec des médicaments oraux anti-VHB (voir «Effets indésirables»).
La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), une maladie infectieuse opportuniste causée par le virus JC (virus John Cunningham) a été signalée chez des patients qui ont reçu de l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par immunosuppresseurs doit être interrompu dès les premiers signes ou symptômes de LEMP, par conséquent une évaluation appropriée pour établir un diagnostic doit être effectuée (voir «Effets indésirables»).
·Des pancréatites ont été rapportées chez des patients traités avec de l'azathioprine (voir «Effets indésirables»). Dans le cas d'une pancréatite pendant le traitement avec Azafalk, le traitement doit être interrompu (voir «Contre-indications»).
Chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, de fortes diarrhées ont été observées sous traitement d'azathioprine. Ces diarrhées sont de nouveau survenues lors d'une réexposition.
L'apparition d'une pancréatite pendant un traitement d'azathioprine a été signalée en particulier chez des patients ayant subi une transplantation rénale et des patients atteints d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin.
Des cholestases et des détériorations de la fonction hépatique ont été rapportées occasionnellement en association avec l'azathioprine. Elles sont généralement réversibles après l'arrêt du traitement d'azathioprine. Cela peut être lié aux symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (voir «Effets indésirables», «sous troubles du système immunitaire»). Des dommages hépatiques rares, mais potentiellement mortels associés à l'administration chronique d'azathioprine ont été décrits, principalement chez les greffés. Les résultats histologiques comprennent une dilatation sinusoïdale, une péliose hépatique, une maladie veino-occlusive hépatique et une hyperplasie nodulaire régénérative. En cas de suspicion clinique d'une maladie veino-occlusive hépatique, l'azathioprine doit être définitivement arrêté. Dans certains cas, suite à l'arrêt du traitement d'azathioprine, un rétablissement temporaire ou permanent des modifications histologiques du foie et de ses symptômes a pu être obtenu.
Une cholestase gravidique a occasionnellement été rapportée en association avec un traitement par azathioprine (voir «Grossesse, allaitement»). La concentration de 6-méthylmercaptopurine (6-MMP) doit être surveillée tout au long de la grossesse, car il peut être nécessaire d'adapter la posologie. En cas d'apparition d'une cholestase durant la grossesse, chaque cas doit faire l'objet d'une évaluation individuelle en tenant compte du rapport bénéfice-risque de la préparation (possibilité d'arrêter le traitement / de diminuer la dose). Des cas de mort fœtale en lien avec une cholestase durant la grossesse ont été rapportés chez des patientes qui recevaient de l'azathioprine.
Pellagre
Troubles du métabolisme et de la nutrition
L'administration d'analogues des purines (azathioprine et mercaptopurine) peut interférer avec la voie de la niacine et potentiellement donner lieu à une carence en acide nicotinique / pellagre. Des cas isolés ont été signalés lors de l'utilisation d'azathioprine, notamment chez des patientes atteintes de MICI (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique). Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez les patientes présentant une éruption pigmentée localisée (dermatite), une gastro-entérite (diarrhée) et des déficits neurologiques généralisés, y compris un déclin cognitif (démence). La mise en place d'une supplémentation adéquate en niacine/nicotinamide peut permettre d'éviter de devoir réduire la dose ou arrêter le traitement par azathioprine. Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque doit toutefois être effectuée dans chaque cas.
Mutagénicité
Chez des patients, aussi bien de sexe masculin que féminin, traités par l'azathioprine, des anomalies chromosomiques ont été constatées. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas claire.
Cancérogénicité (voir rubrique «Effets indésirables»)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris de l'azathioprine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et d'autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanome et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) ainsi qu'un cancer du col de l'utérus in situ. Ces patients doivent être mis en garde contre une exposition excessive au soleil ou aux rayonnements UV. Des examens de peau doivent être pratiqués à intervalles réguliers. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression et est particulièrement important chez les receveurs de greffe sous traitement agressif. C'est pourquoi un tel traitement doit être poursuivi avec la plus faible dose encore efficace. Il a été rapporté que l'arrêt de l'immunosuppression pouvait entraîner, dans certaines circonstances, une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs.
Il convient donc d'être prudent lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, dont certains d'issue fatale comme cela a été rapporté. La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV).
Syndrome d'activation macrophagique
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue, engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints d'affections auto-immunes, en particulier de maladies inflammatoires intestinales. Il pourrait exister une sensibilité accrue au développement d'un SAM dans le cadre de l'utilisation de l'azathioprine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être instaurés aussi rapidement que possible et le traitement par azathioprine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections à pathogènes tels que le EBV et le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des déclencheurs connus du SAM.
Patients présentant la variante NUDT15
Chez les patients présentant une mutation congénitale du gène NUDT15, les doses usuelles de thiopurine sont associées à un risque accru de toxicité grave à l'azathioprine, comme la leucopénie et l'alopécie précoces. Chez ces patients, une réduction de la dose est généralement nécessaire, en particulier chez les patients qui sont porteurs homozygotes de la variante NUDT15 (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). L'incidence de NUDT15 c.415C>T est soumise à une variabilité ethnique avec environ 10% chez les Asiatiques de l'Est, 4% dans la population hispanique, 0,2% chez les Européens et 0% chez les Africains. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans tous les cas.
Chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), des cas de lymphomes T hépatospléniques ont été signalés lorsque l'azathioprine a été utilisée en combinaison avec des médicaments anti-TNFα (voir «Effets indésirables»).
Bloqueurs neuromusculaires
Des précautions particulières sont nécessaires lorsque l'azathioprine est administrée en même temps que des bloqueurs neuromusculaires tels que l'atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou le suxaméthonium (également appelé succinylcholine) (voir la section «Interactions»). Les anesthésistes doivent demander à leurs patients s'ils reçoivent de l'azathioprine avant l'opération.
Conseils de manipulation du médicament
L'azathioprine est un mutagène et un cancérogène potentiel. Lors de la manipulation de cette substance, des mesures de précaution appropriées doivent être prises. C'est particulièrement vrai pour le personnel infirmier enceinte (voir la rubrique «Remarques particulières»).
Excipients
Azafalk comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».