Données précliniques

Tramadol et paracétamol
Aucune étude spécifique sur les animaux n'a été réalisée avec l'association fixe (tramadol et paracétamol) pour évaluer les effets cancérigènes ou mutagènes ou l'influence sur la fertilité. Il existe toutefois des données sur les différents principes actifs.
Toxicité pour la reproduction
À des doses orales toxiques pour la mère (50/434 mg/kg de tramadol/paracétamol), correspondant à 8,3 fois la dose thérapeutique maximale chez l'être humain, l'association tramadol/paracétamol s'est révélée embryotoxique et fœtotoxique chez le rat (diminution du poids fœtal et augmentation de l'incidence des côtes surnuméraires). Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose.
Des doses orales plus faibles, avec des effets toxiques moins prononcés sur les mères (10/87 et 25/217 mg/kg de tramadol/paracétamol), n'ont pas eu d'effets toxiques sur la reproduction.
Tramadol
Mutagénicité / cancérogénicité
Les résultats des études menées n'ont pas mis en évidence de risque génotoxique potentiel du tramadol.
Une étude menée sur des rats n'a pas permis de mettre en évidence une augmentation de l'incidence des tumeurs en lien avec ce principe actif. Dans l'étude sur les souris, on a observé une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles (à partir de 15 mg/kg, en fonction de la dose, mais l'augmentation n'était pas significative) et une augmentation des tumeurs pulmonaires chez les femelles de tous les groupes de doses (augmentation significative, mais non en fonction de la dose).
Toxicité pour la reproduction
Des études chez la souris, le rat et le lapin ont montré des effets sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité embryonnaire et fœtale à des doses très élevées de chlorhydrate de tramadol présentant une toxicité pour la mère (3 à 15 fois la dose maximale chez l'être humain). La fertilité et le développement des petits n'ont pas été affectés.
Aucun effet sur la fertilité des animaux adultes, mâles ou femelles, n'a été observé dans les études toxicologiques requises pour l'autorisation. Les données publiées ont montré une diminution de la concentration et de la mobilité des spermatozoïdes chez le rat à des doses supérieures à 100 mg/kg/jour.
Paracétamol
Toxicité
De très fortes doses aiguës de paracétamol sont hépatotoxiques.
Mutagénicité / cancérogénicité
Plusieurs études de génotoxicité ont révélé un potentiel mutagène. Il convient toutefois de relativiser ce résultat, car il dépend de la dose. En raison des mécanismes présumés qui déclenchent ces effets, on peut toutefois partir du principe qu'il n'y a pas d'effets génotoxiques à des posologies inférieures à certaines valeurs limites, des valeurs seuils plus basses étant toutefois possibles en cas de diminution de la réserve de glutathion. Les valeurs seuils à partir desquelles un effet génotoxique a pu être démontré dans l'expérimentation animale se situent clairement dans le domaine des posologies toxiques, qui provoquent des lésions du foie et de la moelle osseuse. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1 g/kg chez la souris) ne sont pas cancérigènes. On peut donc pratiquement exclure que des doses thérapeutiques aient un effet génotoxique ou cancérigène.
Toxicité pour la reproduction
Il n'existe pas d'étude conventionnelle utilisant les normes actuellement acceptées pour l'évaluation de la toxicité sur la reproduction et le développement.
Cependant, les études menées sur le paracétamol chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératogène.
L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a entraîné une atrophie testiculaire chez la souris et le rat. L'administration répétée de très fortes doses de paracétamol (≥500 mg/kg) à des rats mâles a eu pour résultat une diminution de la fertilité (altération de la libido et des performances sexuelles ainsi que de la mobilité des spermatozoïdes).