Pharmacocinétique

Absorption
Les études de pharmacocinétique de la dextroamphétamine après administration orale de dimésylate de lisdexamfétamine ont été réalisées chez des adultes sains et des enfants (âgés de 13 à 17 ans; de 6 à 12 ans; de 4 à 5 ans) atteints de TDAH. Chez les enfants âgés de 6 à 12 ans, un profil pharmacocinétique linéaire pour la dextroamphétamine après administration orale d'une dose unique de dimésylate de lisdexamfétamine a été démontré dans le domaine posologique de 30 mg à 70 mg, de même que chez l'adulte dans le domaine posologique de 50 mg à 250 mg. Après administration de lisdexamfétamine à des adultes, les paramètres pharmacocinétiques de la dextroamphétamine ont présenté une faible variabilité interindividuel (<25%) et intraindividuel (<8%) parmi les personnes testées. Il n'y a aucune accumulation de dextroamphétamine à l'état d'équilibre (steady state) chez les adultes sains et aucune accumulation de dimésylate de lisdexamfétamine après administration une fois par jour pendant 7 jours de suite.
Après administration orale, le dimésylate de lisdexamfétamine est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal, la protéine de transport PEPT1 (type «high-capacity» – haute capacité) servant probablement de médiateur.
Chez 18 patients pédiatriques (âgés de 6 à 12 ans) présentant un TDAH, le Tmax de la dextroamphétamine après administration orale unique de 30 mg, 50 mg ou 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine après une phase à jeun de 8 heures pendant la nuit était de 3,5 heures environ. La valeur du Tmax du dimésylate de lisdexamfétamine était d'une heure environ. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax normalisées en fonction du poids corporel et de la dose étaient les mêmes chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans que chez les adultes après l'administration d'une dose unique de 30 mg à 70 mg d'Elvanse gélules.
Chez des adultes sains qui ont reçu une dose unique de 70 mg d'Elvanse gélules, les valeurs de l'AUC et de la Cmax de la dextroamphétamine ne sont pas modifiées par la prise de nourriture (repas riche en graisses ou aliments mous comme le yogourt) ou de jus d'orange. La prise de nourriture allonge le Tmax d'environ une heure (de 3,8 heures à jeun à 4,7 heures après un repas riche en graisses ou 4,2 heures après la prise d'aliments mous comme le yogourt). Après une phase à jeun de 8 heures les valeurs de l'AUC pour la dextroamphétamine après administration orale d'une solution de dimésylate de lisdexamfétamine étaient équivalentes à celles d'une gélule.
Distribution
Les données disponibles sont présentées dans la rubrique «Absorption».
Métabolisme
Le dimésylate de lisdexamfétamine est métabolisé par l'activité hydrolytique des globules rouges dans le sang en dextroamphétamine et L-lysine. Les globules rouges disposent d'un potentiel élevé de métabolisation pour la lisdexamfétamine. Comme l'ont montré les données in vitro, l'hydrolyse s'exerce déjà de façon considérable lorsque l'hématocrite est faible. La lisdexamfétamine n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.
L'amphétamine est oxydée au niveau de l'anneau benzolique en position 4 et forme la 4-hydroxyamphétamine ou l'hydroxylation a lieu au niveau des atomes de carbone α ou β de la chaîne latérale qui donne ensuite de l'alpha-hydroxy-amphétamine ou noréphédrine (phénylpropanolamine). La noréphédrine et la 4-hydroxyamphétamine sont toutes les deux actives et sont ensuite oxydées en 4-hydroxy-noréphédrine. L'alpha-hydroxy-amphétamine subit une désamination pour former la phenylacétone, formant ensuite de l'acide benzoïque et son glucuronide ainsi que de l'acide hippurique, par conjugaison avec la glycine. Les enzymes qui participent au métabolisme des amphétamines ne sont, à vrai dire, pas encore complètement élucidées; toutefois, on sait que le CYP2D6 participe à la formation de la 4-hydroxy-amphétamine.
Élimination
Après administration orale d'une dose de 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine, marqué par un élément radioactif, administré à 6 sujets sains, on a retrouvé environ 96% de la radioactivité pendant une période de 120 heures dans les urines et uniquement 0,3% dans les fèces. La radioactivité retrouvée dans les urines correspondait à 42% de la dose d'amphétamine, 25% d'acide hippurique et 2% de lisdexamfétamine sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques de lisdexamfétamine inchangée ne sont que faibles et passagères. En général, elles ne sont plus quantifiables 8 heures après l'administration. Lors des études réalisées chez des sujets volontaires de l'âge de 6 ans et plus sur le dimésylate de lisdexamfétamine, la demi-vie d'élimination de la lisdexamphétamine dans le plasma était en moyenne typiquement inférieure à une heure. La demi-vie d'élimination de la dextroamphétamine dans le plasma était d'environ 8,6 à 9,5 heures chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans et de 10 à 11,3 heures chez les adultes en bonne santé.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de la dextroamphétamine, déterminée par la clairance, est identique chez des patients pédiatriques (6 à 12 ans) et adolescents présentant un TDAH (âgés de 13 à 17 ans) et des volontaires sains adultes.
À la même dose d'Elvanse (30 mg/jour), l'exposition moyenne à l'état d'équilibre à la dexamfétamine chez les patients pédiatriques âgés de 4 à 5 ans était environ 44% plus élevée par rapport aux patients pédiatriques âgés de 6 à 10 ans, basée sur une analyse pharmacocinétique de population.
Patients âgés (55 ans et plus)
Dans une étude réalisée chez 47 sujets âgés de 55 ans ou plus, la clairance de l'amphétamine était d'environ 0,7 l/h/kg chez les sujets de 55-74 ans et de 0,55 l/h/kg chez les sujets de ≥75 ans. Comparativement à des adultes plus jeunes, cette valeur est un peu plus faible (environ 1 l/h/kg chez des sujets de 18-45 ans). Une diminution de la clairance de l'amphétamine ne semble pas être liée à la fonction rénale mesurée par la clairance de la créatinine.
Sexe
L'exposition systémique à la dextroamphétamine est identique chez les hommes et chez les femmes, à condition que la même dose ait été donnée en mg/kg. Chez les femmes, les valeurs normalisées en fonction du poids et de la dose pour l'AUC et la Cmax étaient de 22% et 12% plus faibles que chez les hommes au septième jour après une dose de lisdexamfétamine de 70 mg/jour pendant 7 jours. Chez les adolescentes et les adolescents, les valeurs normalisées en fonction du poids et de la dose de l'AUC et de la Cmax étaient identiques pour des doses uniques de 30 à 70 mg.
Origine ethnique
Aucune étude pharmacocinétique formelle prenant en compte l'origine ethnique des sujets n'a été réalisée.
Troubles de la fonction rénale
Dans une étude pharmacocinétique de la lisdexamfétamine chez des volontaires ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale, la clairance de ladexamfétamine a diminué de 0,7 l/h/kg chez les volontaires normaux à 0,4 l/h/kg chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale grave (DFG 15 à <30 ml/min/1,73 m2). En raison de la réduction de la clairance chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (DFG 15 à <30 ml/min/1,73 m2), on ne dépassera pas la dose maximale de 50 mg/jour. L'utilisation d'Elvanse est déconseillée chez les patients dialysés.
La lisdexamfétamine et la dextroamphétamine ne sont pas dialysables.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.