Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA34
Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs sélectifs.
Mécanisme d'action
Lemtrada est un anticorps monoclonal humanisé produit par ADN recombinant qui cible la glycoprotéine CD52 de 21-28 kD située à la surface des cellules. Lemtrada est un anticorps IgG1 kappa présentant une structure variable et des régions constantes humaines, ainsi que des régions déterminant la complémentarité obtenues à partir d'un anticorps monoclonal murin (rat). L'anticorps possède un poids moléculaire approximatif de 150 kD.
Lemtrada se lie à l'antigène CD52, présent en grandes quantités à la surface des lymphocytes T (CD3+) et B (CD19+) et en moindre quantité sur les cellules tueuses naturelles, les monocytes et les macrophages. L'antigène CD52 est peu ou pas présent sur les granulocytes neutrophiles, les plasmocytes et les cellules souches de la moelle osseuse. Après sa liaison à la surface des lymphocytes T et B, Lemtrada provoque la lyse des lymphocytes anticorps-dépendante et la lyse médiée par le complément.
Le mécanisme d'action de Lemtrada dans la SEP n'est pas totalement élucidé. Cependant, des travaux de recherche suggèrent des effets immunomodulateurs avec une déplétion initiale suivie d'une repopulation lymphocytaire, notamment:
·Modifications du nombre, des proportions et des propriétés de certaines sous-populations lymphocytaires après traitement
·Augmentation des lymphocytes T régulateurs
·Augmentation des lymphocytes T et B mémoire
·Effets transitoires sur certaines cellules de l'immunité innée (à savoir, granulocytes neutrophiles, macrophages, cellules NK)
La déplétion en lymphocytes B et T périphériques induite par Lemtrada et suivie d'une repopulation peuvent réduire le risque de poussée et donc ralentir la progression de la maladie.
Pharmacodynamique
Lemtrada réduit le nombre de lymphocytes T et B périphériques après chaque cycle de traitement, les valeurs les plus basses étant observées environ un mois après (soit à la première évaluation post-traitement dans les études cliniques de phase 3). La population lymphocytaire se reconstitue au fil du temps, les lymphocytes B étant généralement en nombre similaire aux valeurs initiales après 6 mois. Le nombre de lymphocytes T revient plus lentement à la normale, et généralement sans retour aux valeurs initiales après 12 mois de traitement. Environ 40% des patients ont présenté un nombre total de lymphocytes à la limite inférieure de la normale (LIN) 6 mois après chaque cycle de traitement, et environ 80% au bout de 12 mois.
Les taux de granulocytes neutrophiles, monocytes, granulocytes éosinophiles, granulocytes basophiles et cellules tueuses naturelles ne sont que transitoirement modifiés par Lemtrada.
Efficacité clinique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lemtrada chez des patients atteints de SEP-RR ont été évaluées au cours de 3 études cliniques randomisées, avec évaluateur en aveugle, versus comparateur actif et lors d'une étude de prolongation non contrôlée avec évaluateur en aveugle menée auprès de patients atteints de SEP.
Les études 1 et 2 (CAMMS323/CARE-MS I menée chez des patients non pré-traités et CAMMS32400507/CARE-MS II menée chez des patients avec une réponse insuffisante au traitement précédent) ont inclus des patients avec une SEP rémittente-récurrente active ayant eu moins deux poussées cliniques au cours des 2 années précédentes. Des examens neurologiques étaient effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussée. Une évaluation IRM était réalisée une fois par an. La durée d'observation était de 2 ans. Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour recevoir soit Lemtrada 12 mg/jour sous forme de perfusion IV une fois par jour pendant 5 jours au mois 0 et pendant 3 jours au mois 12 (le groupe 12 mg) soit un IFNB-1a 44 µg sous forme d'injections SC effectuées trois fois par semaine. L'étude 2 comprenait en plus un bras de traitement exploratoire avec Lemtrada 24 mg/jour sous forme de perfusion IV une fois par jour pendant 5 jours au mois 0 et pendant 3 jours au mois 12 (le groupe 24 mg). Le critère d'évaluation principal des études 1 et 2 était le taux annualisé de poussées (TAP) sur 2 ans et le délai d'aggravation confirmée du handicap (CDW, en anglais «confirmed disability worsening»), définie comme une augmentation confirmée à 6 mois d'au moins 1 point du score EDSS (Expanded Disability Status Scale) pour un score EDSS initial ≥1,0 (augmentation de 1,5 point chez les patients présentant un score EDSS initial de 0).
L'étude 1 (CAMMS323) a inclus des patients atteints d'une SEP-RR active (au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes) et un score EDSS de 0-3,0 (n=376 pour Lemtrada 12 mg et n=187 pour l'IFNB-1a). À l'inclusion, l'âge moyen était de 33 ans, la durée moyenne de la maladie était de 2 ans et le score EDSS moyen était de 2,0. Avant leur inclusion dans l'étude, les patients n'avaient pas encore reçu de traitement contre la SEP.
Après 2 ans, par rapport aux patients traités par IFNB-1a, le TAP était significativement réduit de 55% chez les patients sous Lemtrada. L'aggravation du handicap confirmée (CDW) à 6 mois n'était pas statistiquement différente entre les deux groupes de traitement: 8% des patients traités par Lemtrada et 11% des patients traités par IFNB-1a ont présenté une augmentation constante du score EDSS. L'influence du traitement sur les critères d'évaluation cliniques a été étayée par un effet significatif sur les paramètres IRM de l'inflammation et de la progression de la maladie, tels que notamment le volume cérébral.
Les résultats sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2: principaux résultats cliniques et IRM de l'étude 1

Pour le score EDSS, c'est la modification moyenne qui est indiquée, en utilisant un modèle mixte pour les mesures répétées. Pour le volume des lésions en T2 à l'IRM et pour la Fraction de parenchyme cérébral, ce sont les modifications médianes qui sont indiquées.
1 Co-critère d'évaluation principal: taux annualisé de poussées et progression du handicap. L'étude était jugée positive si au moins un des deux co-critères principaux était atteint.
2 Délai d'apparition d'une progression du handicap définie comme une augmentation confirmée à 6 mois d'au moins 1 point du score sur l'échelle étendue de Kurtzke (Expanded Disability Status Scale, EDSS) pour un score EDSS initial ≥1,0 (augmentation de 1,5 point chez les patients présentant un score EDSS initial de 0).
Des analyses complémentaires ont montré que, conformément à son effet sur le taux de poussées, l'administration de 12 mg/jour de Lemtrada a également entraîné une réduction significative du nombre de patients présentant des poussées sévères (réduction de 61%, p=0,0056), ainsi que du nombre de poussées ayant nécessité un traitement par corticoïdes (réduction de 58%, p<0,0001) par rapport à l'IFNB-1a.
L'étude 2 (CAMMS32400507) a inclus des patients atteints d'une SEP-RR active (au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes) et un score EDSS de 0-5 (n=426 pour Lemtrada 12 mg et n=202 pour IFNB-1a). Avant leur inclusion dans l'étude, les patients avaient présenté au moins 1 poussée sous traitement par bêta-interféron ou acétate de glatiramère, après avoir préalablement reçu le médicament pendant au moins 6 mois (réponse insuffisante au précédent traitement). À l'inclusion, l'âge moyen était de 35 ans, la durée moyenne de la maladie était de 4,5 ans et le score EDSS moyen était de 2,7. Au début de l'étude, la durée d'exposition moyenne par de précédents traitements de la SEP (≥1 médicament) était de 35 mois dans le groupe sous 12-mg de Lemtrada et 29% avaient reçu ≥2 traitements antérieurs de la SEP.
Chez les patients traités par 12 mg de Lemtrada, à 2 ans le TAP présentait une réduction significative de 49% par rapport aux patients traités par IFNB-1a. De plus, par rapport au traitement IFNB-1a, sur une période de 2 ans le traitement par Lemtrada a entraîné une réduction significative de 42% du risque d'aggravation du handicap confirmée à 6 mois. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient la modification du score EDSS par rapport à l'inclusion et les paramètres IRM. À 2 ans, les patients traités par Lemtrada ont présenté une réduction significative du score EDSS moyen, tandis que chez les patients sous IFNB-1a le score EDSS moyen avait significativement augmenté par rapport à la valeur initiale. Par rapport aux patients sous IFNB-1a, les patients traités par Lemtrada avaient une probabilité 2,6 fois plus importante de présenter une amélioration du handicap confirmée (CDI, en anglais «Confirmed Disability Improvement»). L'influence du traitement sur les critères d'évaluation cliniques a été étayée par un effet significatif sur les paramètres IRM de l'inflammation et de la progression de la maladie, tels que notamment le volume cérébral.
Les résultats sont présentés dans le tableau 3 et sur la figure 1.
Tableau 3: principaux résultats cliniques et IMR de l'étude 2

Pour le score EDSS, c'est la modification moyenne qui est indiquée en utilisant un modèle mixte pour les mesures répétées. Pour le volume des lésions en T2 à l'IRM et l'atrophie cérébrale, ce sont les modifications médianes qui sont indiquées.
1 Co-critère d'évaluation principal: taux annualisé de poussées et progression du handicap. L'étude était jugée positive si au moins un des deux co-critères principaux était atteint.
2 Aggravation du handicap confirmée (CDW) définie comme une augmentation confirmée à 6 mois d'au moins 1 point du score sur l'échelle étendue de Kurtzke (Expanded Disability Status Scale, EDSS) pour un score EDSS initial ≥1,0 (augmentation de 1,5 point chez les patients présentant un score EDSS initial de 0).
Figure 1: délai d'apparition d'une aggravation du handicap confirmée à 6 mois dans l'étude 2

Des analyses complémentaires ont montré que, conformément à son effet sur le taux de poussées, l'administration de 12 mg/jour de Lemtrada réduit significativement le nombre de patients présentant des poussées sévères (réduction de 48%, p=0,0121), ainsi que le nombre de poussées ayant nécessité un traitement par corticoïdes (réduction de 56%, p<0,0001) ou une hospitalisation (réduction de 55%, p=0,0045) par rapport à l'IFNB-1a.
L'amélioration du handicap confirmée (Confirmed disability improvement, CDI) à 6 mois a été définie comme une baisse d'au moins un point sur l'échelle EDSS à partir d'un score EDSS initial ≥2.0. La régression du handicap confirmée mesure une réduction durable du handicap. 29% des patients traités par Lemtrada ont présenté une régression du handicap confirmée dans l'étude 2, contre seulement 13% des patients traités par IFNB-1a sous-cutané. Cette différence était statistiquement significative (p=0,0002).
L'étude 3 (étude CAMMS223 de phase 2) a évalué la sécurité d'emploi et l'efficacité de Lemtrada chez des patients atteints de SEP récurrente-rémittente pendant 3 ans. À l'inclusion, les patients présentaient un score EDSS compris entre 0 et 3,0, avaient eu au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes et au moins 1 lésion rehaussée par le gadolinium. Avant leur inclusion dans l'étude, les patients n'avaient jamais reçu de traitement de la SEP. Les patients ont reçu du Lemtrada 12 mg/jour (n=108) ou 24 mg/jour (n=108) administré par perfusion IV une fois par jour pendant 5 jours au mois 0 et pendant 3 jours au mois 12 ou de l'IFNB-1a sous-cutané 44 μg (n=107) administré 3 fois par semaine pendant 3 ans. Quarante-six patients ont reçu un troisième cycle de traitement par Lemtrada à raison de 12 mg/jour ou 24 mg/jour pendant 3 jours au mois 24.
À 3 ans, Lemtrada a réduit le risque d'aggravation du handicap confirmée à 6 mois de 76% (risque relatif 0,24 [IC à 95%: 0,110; 0,545], p<0,0006) et le taux annualisé de poussées de 67% (risque relatif 0,33 [IC à 95%: 0,196; 0,552], p<0,0001) par rapport à l'IFNB-1a. L'alemtuzumab 12 mg/jour a significativement réduit les scores EDSS (amélioration par rapport à l'inclusion) sur un suivi de 2 ans par rapport à l'IFNB-1a (p<0,0001).
Dans le sous-groupe de patients atteints de SEP-RR avec 2 rechutes ou plus au cours de l'année précédente et au moins 1 lésion T1 rehaussée par Gd au départ, le taux de rechute annualisé était de 0,26 (IC à 95%: 0,20, 0,34) dans le groupe traité par Lemtrada (n = 205) et 0,51 (IC à 95%: 0,40, 0,64) dans le groupe IFNB-1a (n = 102) (p <0,0001). Cette analyse comprend uniquement les données des études de phase 3 (CAMMS324 et CAMMS323) en raison des différences dans les algorithmes d'acquisition d'IRM entre les études de phase 2 et de phase 3. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post hoc et doivent être interprétés avec prudence.
À 5 ans, Lemtrada a réduit le risque de progression du handicap de 69% (risque relatif 0,31 [IC à 95%: 0,161; 0,598], p=0,0005) et le taux annualisé de poussées de 66% (risque relatif 0,34 [IC à 95%: 0,202; 0,569], p<0,0001) par rapport à l'IFNB-1a sous-cutané.
L'étude 4 (CAMMS03409) était une étude d'extension multicentrique ouverte de phase III sur l'efficacité et la sécurité à long terme de Lemtrada, menée en aveugle pour l'évaluateur, chez des patients atteints de SEP-RR ayant participé à l'étude 1, 2 ou 3 (études antérieures de phase III et II). L'efficacité et la sécurité ont été étudiées pendant une durée médiane de 6 ans, depuis l'entrée des patients dans les études 1 et 2.
Dans l'étude 4, les patients étaient éligibles à recevoir un cycle supplémentaire de traitement par Lemtrada s'ils répondaient au moins à l'un des critères suivants:
a.a fait une rechute clinique ou plus,
b.a présenté deux lésions uniques ou plus dans l'imagerie (IRM) du cerveau ou de la moelle épinière sur une durée d'un an, composé d'une combinaison des éléments suivants:
·Lésion(s) réhaussée(s) par le gadolinium (en général ≥3 mm dans chaque dimension)
·Nouvelles lésions ou lésions élargies en T2 (en général ≥3 mm dans chaque dimension ou accroissement ≥3 mm
Le(s) cycle(s) supplémentaire(s) de traitement par Lemtrada était/étaient administré(s) à 12 mg/jour pendant 3 jours consécutifs (dose totale de 36 mg) au moins 12 mois après le cycle de traitement précédent par Lemtrada.
Parmi les patients traités par Lemtrada à 12 mg dans les études 1 et 2, 91,8% sont entrés dans l'étude 4. Parmi ces patients, 82,7% ont participé jusqu'au bout. Parmi les patients initialement traités par Lemtrada à 12 mg/jour dans l'étude 1 ou 2 et recrutés dans l'étude 4, environ la moitié (51,2%) n'a reçu que les 2 premiers cycles de traitement par Lemtrada et aucun autre traitement modificateur de la maladie au cours des 6 années de suivi.
Pendant les 6 années suivant l'administration du premier traitement par Lemtrada, on a observé, chez les patients participant au suivi, des taux de poussées de la SEP, de formation de lésions cérébrales à l'IRM et de perte du volume cérébral correspondant aux effets du traitement par Lemtrada pendant les études 1 et 2, ainsi que des scores de handicap majoritairement stables ou meilleurs. Les patients initialement traités par Lemtrada dans les études 1 et 2, y compris ceux participant au suivi de l'étude 4, présentaient, respectivement, un taux annualisé de poussées (TAP) de 0,17 et 0,23; on a observé une aggravation confirmée du handicap (CDW) chez 22,3% et 29,7% des patients tandis que 32,7% et 42,5% d'entre eux ont obtenu une amélioration du handicap confirmée (CDI). Parmi les patients ayant reçu un ou plusieurs cycles de traitement supplémentaires par Lemtrada, on a observé des améliorations du taux de poussées, de l'activité à l'IRM et des scores moyens de handicap après un premier ou un deuxième re-traitement (cycles 3 et 4) par rapport aux résultats de l'année précédente. Étant donné que l'étude 4 reposait sur un schéma ouvert et non contrôlé, les données de l'étude 4 ne sont cependant pas adaptées pour fournir une preuve définitive de l'efficacité.
Les bénéfices et les risques de 5 cycles ou plus de traitement n'ont pas été établis.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Les données correspondent au pourcentage de patients dont les tests par immunoadsorption lié aux enzymes (ELISA) ont été positifs aux anticorps anti-alemtuzumab et confirmés par un test de liaison compétitive. Les échantillons positifs ont été évalués afin de détecter des signes d'inhibition in vitro par cytométrie de flux. Les patients inclus dans les études cliniques contrôlées dans la SEP avaient des échantillons sanguins prélevés aux mois 1, 3 et 12 après chaque cycle de traitement afin de doser les anticorps anti-alemtuzumab. Environ 85% des patients sous Lemtrada ont obtenu des résultats positifs aux anticorps anti-alemtuzumab pendant l'étude, >90% d'entre eux ont présenté également un résultat positif aux anticorps inhibiteurs de la liaison avec Lemtrada in vitro. Lorsque des anticorps anti-alemtuzumab étaient détectés, ils se formaient dans les 15 mois suivant l'exposition initiale. Au cours de deux cycles de traitement, aucune corrélation n'a été établie entre la présence d'anticorps anti-alemtuzumab ou d'anticorps inhibiteurs anti-alemtuzumab et une diminution de l'efficacité ou l'apparition d'effets indésirables, notamment de réactions liées à la perfusion. La présence d'anticorps anti-alemtuzumab de titre élevé observée chez certains patients a été associée à une déplétion lymphocytaire incomplète suite à un troisième ou quatrième cycle de traitement. Toutefois, il n'y avait pas d'impact évident des anticorps antialemtuzumab sur l'efficacité clinique ou le profil de sécurité de Lemtrada.
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lemtrada chez les enfants atteints de SEP et âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Lemtrada n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants et les adolescents (cf. «Contre-indications»).