Mises en garde et précautions

Généralités
L'utilisation de Lemtrada n'est pas recommandée chez les patients atteints de SEP sans activité de la maladie ou ceux dont la maladie est stabilisée par un traitement établi.
Avant le début du traitement, les patients doivent être informés des risques d'un traitement, ainsi que de la nécessité d'effectuer un suivi mensuel étroit pendant le traitement et pendant les 48 mois suivants la dernière perfusion du second cycle de traitement par Lemtrada. Aussi, les patients doivent donner leur accord. Si un traitement supplémentaire est administré, il est important de poursuivre le suivi mensuel jusqu'à 48 mois après la dernière perfusion.
À ce jour, on ne dispose pas de données suffisantes concernant plus de 4 cycles de traitement par Lemtrada.
Le profil de sécurité ne semble pas être modifié en cas de phases de traitement supplémentaires. L'intervalle temporel entre des phases de traitement supplémentaires doit être d'au moins 12 mois.
Les patients traités par Lemtrada doivent recevoir la notice, la carte patient et le guide patients.
Auto-immunité
Le traitement par Lemtrada peut entraîner la formation d'auto-anticorps et augmenter le risque de pathologies auto-immunes, qui peut être grave et mettre la vie en danger. Les pathologies auto-immunes signalées, comprennent notamment des troubles thyroïdiens, purpura thrombopénique immunologique (PTI), ou, dans de rares cas, néphropathies (p.ex. maladie des anticorps anti-membrane basale glomérulaire (syndrome de Goodpasture)), hépatite auto-immune (HAI), hémophilie A acquise, purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), sarcoïdose (y compris la neurosarcoïdose) et encéphalite auto-immune. Dans le contexte post-marketing, des patients développant de multiples troubles auto-immuns après traitement par Lemtrada ont été observés. Les patients qui développent une auto-immunité doivent être évalués pour d'autres affections auto-immunes. Les patients et les médecins doivent être informés du potentiel d'apparition ultérieure de troubles auto-immuns après la période de surveillance de 48 mois.
Il convient de faire preuve de prudence chez les patients avec des antécédents de pathologies auto-immunes autres que la SEP, bien que les données disponibles n'indiquent aucune exacerbation des pathologies auto-immunes préexistantes après un traitement par alemtuzumab.
Hémophilie A acquise
Des cas d'hémophilie A acquise (anticorps anti-facteur VIII) ont été signalés à la fois dans les essais cliniques et après la commercialisation. Les patients présentent généralement des hématomes sous-cutanés spontanés et des ecchymoses étendues, bien qu'une hématurie, une épistaxis, des saignements gastro-intestinaux ou d'autres types de manifestation puissent survenir. Un bilan de coagulation incluant le temps de céphaline activée (TCA) doit être pratiqué chez tous les patients présentant de tels symptômes. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de l'hémophilie A acquise. Les patients doivent consulter immédiatement un médecin si l'un de ces symptômes apparaît.
Purpura thrombopénique immunologique (PTI)
Des cas graves de PTI ont été observés chez 12 (1%) patients traités par Lemtrada au cours des études cliniques contrôlées dans la SEP (ce qui correspond à un taux annuel de 0,0047 événements/patient/année).
Au cours d'une étude clinique contrôlée auprès de patients atteints de SEP, un patient a présenté un PTI n'ayant pas été diagnostiqué avant la mise en place de la surveillance mensuelle systématique de la formule sanguine; ce patient est décédé des suites d'une hémorragie intracérébrale. Douze événements graves de PTI supplémentaires ont été observés au cours d'un suivi médian de 6,1 ans (12 ans maximum) (taux annualisé cumulatif de 0,0028 événements/patient/année). La survenue de PTI intervient généralement entre 14 et 36 mois après la première exposition à Lemtrada. Les signes cliniques d'un PTI peuvent inclure (sans s'y limiter) une tendance aux ecchymoses, des pétéchies, des saignements cutanéo-muqueux spontanés (p.ex. épistaxis, hémoptysie), des méno-métrorragies. Une hémoptysie peut également constituer un symptôme de maladie anti-MBG (voir ci-dessous) et un diagnostic différentiel approprié doit être réalisé.
Rappeler au patient de rester attentif à l'apparition de signes cliniques éventuels et de consulter un médecin en cas de symptômes.
Une numération formule sanguine avec numération plaquettaire doit être réalisée avant l'instauration du traitement puis tous les mois jusqu'à 48 mois après la dernière perfusion. Au bout de ce délai, des analyses doivent être réalisées si des données cliniques suggèrent l'existence d'un PTI. En cas de suspicion de PTI, il convient de réaliser immédiatement une numération formule sanguine avec numération plaquettaire.
Si la survenue d'un PTI est confirmée, une prise en charge médicale appropriée doit immédiatement être mise en œuvre, incluant la consultation immédiate d'un spécialiste. Les données des études cliniques dans la SEP ont montré que l'observation des bilans sanguins mensuels et l'éducation à la reconnaissance des signes et symptômes de PTI ont permis leur détection et leur traitement précoces. L'évolution a été favorable sous traitement de première intention pour la plupart des patients.
Le risque potentiel associé à une reprise du traitement par Lemtrada après la survenue d'un PTI n'est pas connu.
Néphropathies
Des néphropathies, notamment la maladie des anticorps anti-membrane basale glomérulaire (anti-MBG) (syndrome de Goodpasture), ont été observées chez 6 (0,4%) patients au cours d'études cliniques dans la SEP avec un suivi médian de 6,1 ans (maximum 12 ans). Ces néphropathies sont généralement survenues dans les 39 mois suivant la dernière administration de Lemtrada. Dans les études cliniques, deux cas graves de maladie des anticorps anti-MBG (syndrome de Goodpasture) ont été observés, précocement identifiés grâce aux examens cliniques et biologiques, ils ont évolué favorablement sous traitement.
Les manifestations cliniques d'une néphropathie peuvent inclure une élévation de la créatininémie, une hématurie et/ou une protéinurie. Bien qu'aucun cas n'ait été observé au cours des études cliniques, une hémorragie alvéolaire se manifestant sous la forme d'une hémoptysie peut survenir associée à la maladie des anticorps anti-MBG (syndrome de Goodpasture). La maladie anti-MBG (syndrome de Goodpasture) peut entraîner une insuffisance rénale nécessitant une dialyse et/ou une transplantation si elle n'est pas traitée rapidement et peut être mortelle si elle n'est pas traitée. Il faut rappeler au patient de rester vigilant quant aux symptômes qu'il peut ressentir et de consulter immédiatement un médecin s'il a des inquiétudes.
Étant donné qu'une hémoptysie peut également constituer un signe de PTI ou d'hémophilie A acquise (voir ci-dessus), un diagnostic différentiel approprié doit être réalisé.
Une créatininémie doit être réalisée avant l'instauration du traitement puis tous les mois jusqu'à 48 mois après la dernière perfusion. Un examen microscopique des urines doit être réalisé avant l'instauration du traitement puis mensuellement jusqu'à 48 mois après la dernière perfusion.
Des modifications cliniquement significatives de la créatininémie par rapport aux valeurs initiales, une hématurie inexpliquée et/ou une protéinurie doivent inciter à réaliser des examens approfondis pour détecter une néphropathie, et à consulter immédiatement un spécialiste. La détection et la mise en œuvre d'un traitement précoces peuvent améliorer le pronostic d'une néphropathie. Au-delà de cette période, des analyses devront être réalisées si des données cliniques suggèrent une néphropathie.
Le risque potentiel associé à une reprise du traitement par Lemtrada après la survenue d'une néphropathie n'est pas connu.
Troubles thyroïdiens
Des troubles endocriniens incluant des troubles thyroïdiens auto-immuns ont été observés chez 36,8% des patients traités par Lemtrada 12 mg au cours des études cliniques portant sur la SEP jusqu'à 48 mois depuis la première exposition au Lemtrada, dans le cadre d'un suivi médian de 6,1 ans (maximum 12 ans). L'incidence de troubles thyroïdiens était plus élevée chez les patients présentant des antécédents de troubles thyroïdiens, tant dans le groupe Lemtrada que dans le groupe interféron bêta-1a (IFNB-1a). Lemtrada ne doit être administré à des patients atteints de troubles thyroïdiens que si le profil bénéfices-risques est favorable.
Les troubles thyroïdiens auto-immuns observés comprenaient des cas d'hyperthyroïdies et d'hypothyroïdies. La plupart des événements ont été d'intensité légère à modérée. Des événements endocriniens graves sont survenus chez 4,4% des patients, la maladie de Basedow, une hyperthyroïdie, une hypothyroïdie, une thyroïdite auto-immune et un goitre ont affecté plus d'un patient. La plupart des événements thyroïdiens ont été pris en charge par un traitement médicamenteux classique, néanmoins certains patients ont nécessité une intervention chirurgicale.
Environ 5% des patients de la population totale de l'étude ont développé des troubles thyroïdiens au cours de l'année qui a suivi le premier traitement par alemtuzumab et ont été re-traités. Les patients re-traités n'ont généralement pas présenté d'exacerbation des troubles thyroïdiens. La possibilité d'un traitement supplémentaire par Lemtrada doit être envisagée au cas par cas en fonction de l'état clinique du patient.
Un bilan thyroïdien avec mesure du taux de thyrotropine (TSH), doit être réalisé avant l'instauration du traitement puis tous les 3 mois jusqu'à 48 mois après la dernière perfusion. Au bout de ce délai, des examens devront être réalisés en fonction de résultats cliniques correspondants ou en cas de grossesse.
Dans les études cliniques, le statut des anticorps anti-thyroperoxydase (anti-TPO) du patient avant traitement n'était pas prédictif du développement d'un effet indésirable thyroïdien. La moitié des patients positifs et le quart des patients négatifs à l'inclusion pour les anticorps anti-TPO ont présenté un événement thyroïdien. La grande majorité (environ 80%) des patients ayant présenté un événement thyroïdien après le traitement avaient des anticorps anti-TPO négatifs à l'inclusion. Quels que soient les résultats de leur test des anticorps anti-TPO avant le traitement, les patients sont donc susceptibles de développer un effet indésirable thyroïdien et doivent réaliser tous les examens périodiques comme décrits ci-dessus.
Les troubles thyroïdiens représentent un risque particulier chez la femme enceinte (cf. «Grossesse, Allaitement»).
Cytopénies
Des suspicions de cytopénies auto-immunes telles que neutropénie, anémie hémolytique ou pancytopénie, ont été peu fréquemment rapportées au cours des études cliniques dans la SEP. Les résultats de la numération formule sanguine avec numération plaquettaire (voir ci-dessus information sur le PTI) permettent de détecter une cytopénie. Si une cytopénie est confirmée, une prise en charge médicale appropriée doit être rapidement mise en œuvre, incluant l'avis d'un spécialiste.
Hépatite auto-immune (HAI)
Des cas d'hépatite auto-immune (y compris des cas mortels) avec insuffisance hépatique aiguë nécessitant une greffe ont été signalés chez des patients traités par Lemtrada (données post-marketing). Si un patient présente des signes cliniques, tels qu'une élévation inexpliquée des enzymes hépatiques ou des symptômes évoquant une atteinte hépatique (p.ex. nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, ictère et/ou urine foncée), il faut mesurer rapidement les transaminases sériques et la bilirubine totale et interrompre le traitement par Lemtrada si nécessaire. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le traitement initial et à des intervalles mensuels jusqu'à 48 mois après la dernière perfusion. Les patients doivent être informés du risque d'hépatite auto-immune et des symptômes associés.
Purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT)
Lors de l'utilisation post-commercialisation, le PTT, qui peut être mortel, a été signalé chez des patients traités par Lemtrada. Le PTT est une affection grave qui nécessite une évaluation et un traitement urgents. Le PTT peut être caractérisé par une thrombocytopénie (provoquant un purpura et des ecchymoses), une anémie hémolytique microangiopathique, des symptômes neurologiques (p.ex. confusion, coma, convulsions, céphalées, nausées, troubles du langage, hémiparésie, troubles visuels, paresthésies), de la fièvre, des ischémies cardiaques et une insuffisance rénale. Le PTT est associé à des taux élevés de morbidité et de mortalité s'il n'est pas reconnu et traité précocement.
Encéphalite auto-immune
Au cours de l’utilisation post-marketing, des cas d’encéphalite auto-immune ont été rapportés chez des patients traités par Lemtrada. L’encéphalite auto-immune est caractérisée par la présence d’anticorps antineuronaux ainsi que par diverses manifestations cliniques telles que l’apparition subaiguë (avec une progression rapide sur plusieurs mois) de troubles de la mémoire, d’une altération de l’état mental, de symptômes psychiatriques, de signes neurologiques focaux et de crises d’épilepsie.
Les patients chez qui l'on soupçonne une encéphalite auto-immune doivent réaliser une imagerie cérébrale (IRM), un EEG, une ponction lombaire et des tests sérologiques pour les biomarqueurs appropriés (par exemple, les auto-anticorps neuronaux) afin de confirmer le diagnostic et d'exclure d'autres étiologies.
Réactions liées à la perfusion (RAP)
Dans les études cliniques contrôlées, les réactions liées à la perfusion (RAP) ont été définies comme tout évènement indésirable survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion de Lemtrada. La plupart de ces réactions peuvent être dues à la libération de cytokines pendant la perfusion. La plupart des patients traités par Lemtrada au cours des études cliniques sur la SEP ont rapporté des RAP d'intensité légère à modérée pendant l'administration et/ou dans les 24 heures suivant la perfusion de Lemtrada 12 mg. L'incidence de RAP était plus élevée au cours du cycle 1 que lors des cycles ultérieurs. Tout au long des suivis, en incluant les patients ayant reçu des cycles de traitement ultérieurs, les RAP les plus fréquemment observées correspondaient à des céphalées, des éruptions cutanées, de la fièvre, des nausées, une urticaire, un prurit, une insomnie, des frissons, des bouffées vasomotrices, une fatigue, une dyspnée, une dysgueusie, une gêne thoracique, une éruption généralisée, une tachycardie, une bradycardie, une dyspepsie, des étourdissements/vertiges et des douleurs. Des réactions graves sont survenues chez 3% des patients, notamment des cas de céphalée, de fièvre, d'urticaire, de tachycardie, de fibrillation auriculaire, de nausées, de gêne thoracique et d'hypotension. Par ailleurs, dans de rares cas, des réactions anaphylactiques ont été signalées. Les signes cliniques d'anaphylaxie peuvent être similaires aux caractéristiques cliniques des réactions liées à la perfusion, bien qu'ils soient généralement plus sévères ou susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital.
Au cours de l'utilisation post-marketing, des événements indésirables graves, parfois mortels et imprévisibles de divers systèmes d'organes ont été signalés. Des cas d'hémorragie alvéolaire pulmonaire, d'ischémie myocardique, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral (y compris d'accident ischémique et hémorragique), de dissection artérielle cervico-céphalique (par exemple: vertébrale, carotide) et de thrombocytopénie ont été rapportés. Des réactions peuvent survenir après n'importe laquelle des doses au cours du traitement. Dans la majorité des cas, le délai d'apparition était de 1 à 3 jours suivant la perfusion de Lemtrada. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et ils doivent consulter immédiatement un médecin si l'un de ces symptômes apparaît.
Ischémie myocardique et infarctus du myocarde
Il a été noté que chez certains patients, la pression artérielle et/ou la fréquence cardiaque étaient temporairement anormales pendant la perfusion. Il n'y avait aucun facteur de risque évident chez la majorité des patients.
Accident vasculaire cérébral (AVC)
Au cours de l'utilisation post-marketing, des cas graves et potentiellement mortels d'accident vasculaire cérébral (y compris des accidents ischémiques et hémorragiques) ont été rapportés, dont certains sont survenus dès les 3 premiers jours suivant l'administration de Lemtrada.
Chez les patients dont la documentation était disponible, il a été noté une augmentation de la pression artérielle par rapport à la valeur initiale avant l'hémorragie. Il n'y avait aucun facteur de risque évident chez la majorité des patients.
Dissection des artères cervico-céphaliques
Au cours de l'utilisation post-marketing, des cas de dissection artérielle cervico-céphalique (p.ex. artère vertébrale, artère carotide), y compris des dissections multiples, ont été signalés dans les premiers jours suivant l'administration de Lemtrada ou plus tard dans le premier mois suivant la perfusion. L'ensemble des données disponibles ne permet pas de conclure sur l'existence d'un lien de causalité entre l'utilisation de Lemtrada et la survenue de cas d'accident vasculaire cérébral ou de dissection artérielle cervico-céphalique.
Éduquer les patients sur les symptômes de l'AVC et de la dissection artérielle cervico-céphalique (p. ex., carotide, vertèbre). Alerter les patients sur l'importance de consulter immédiatement un médecin si des symptômes d'AVC ou de dissection artérielle cervico-céphalique apparaissent.
Hémorragie alvéolaire pulmonaire
Les cas rapportés d'événements temporellement associés n'étaient pas liés à la maladie anti-MBG (syndrome de Goodpasteurs).
Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie s'est produite dans les premiers jours suivant la perfusion (contrairement au PTI). Elle était souvent autolimitante et relativement légère, bien que la gravité et l'issue aient été inconnues dans de nombreux cas.
Afin de limiter les réactions liées à la perfusion, il est recommandé d'administrer une prémédication par corticoïdes aux patients juste avant la perfusion de Lemtrada pendant chacun des 3 premiers jours de chaque cycle de traitement. Au cours des études cliniques, les patients ont reçu 1'000 mg de méthylprednisolone pendant les 3 premiers jours de chaque cycle de traitement par Lemtrada. De plus, une prémédication par antihistaminiques et/ou antipyrétiques peut également être envisagée avant la perfusion de Lemtrada.
La plupart des patients inclus dans les études cliniques contrôlées ont reçu au moins une fois une prémédication par antihistaminiques et/ou antipyrétiques avant la perfusion de Lemtrada. Les patients peuvent toutefois présenter des RAP malgré une prémédication. Une surveillance des éventuelles RAP est recommandée pendant et au moins deux heures après la perfusion de Lemtrada. Les médecins devraient informer les patients qu'une RAP peut survenir dans les 48 heures suivant la perfusion. Il est recommandé de surveiller les signes vitaux avant la perfusion et périodiquement pendant la perfusion. Un temps d'observation prolongé doit être envisagé, le cas échéant. En cas de réactions sévères, l'arrêt immédiat de la perfusion IV doit être envisagé. Au cours des études cliniques, les réactions anaphylactiques ou graves ayant nécessité l'arrêt du traitement ont été très rares.
Lemtrada doit être administré dans un hôpital disposant d'équipements et de personnel pour prendre en charge de façon appropriée les chocs anaphylactiques, les réactions sévères à la perfusion, les ischémies myocardiques, les infarctus du myocarde et les effets indésirables cérébrovasculaires.
Instructions de perfusion pour réduire les réactions graves temporairement associées à la perfusion de Lemtrada:
·Evaluations préalables à la perfusion:
·Réaliser un ECG et mesurer les signes vitaux (notamment la fréquence cardiaque et la pression artérielle) lors de la visite initiale. Réaliser des analyses biologiques (hémogramme avec formule leucocytaire, transaminases sériques, créatinine sérique, test de la fonction thyroïdienne et analyse d'urine avec microscopie).
·Pendant la perfusion:
·Réaliser une surveillance continue/fréquente (au moins toutes les heures) de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et de l'état clinique général des patients.
·En cas d'effet indésirable sévère
·Interrompre la perfusion.
·Evaluer médicalement le patient en fonction du profil d'effets indésirables de Lemtrada avant d'envisager la reprise du traitement.
·Fournir un traitement approprié s'il y a lieu.
·Envisager d'interrompre définitivement la perfusion de Lemtrada si le patient présente des symptômes cliniques suggérant le développement d'un effet indésirable sévère associé à la perfusion (ischémie myocardique, accident vasculaire cérébral hémorragique, dissection artérielle cervico-céphalique ou hémorragie alvéolaire pulmonaire).
·Après la perfusion:
·L'observation en vue de détecter d'éventuelles réactions à la perfusion est recommandée pendant au moins 2 heures après la perfusion de Lemtrada. Les patients présentant des symptômes cliniques suggérant le développement d'un effet indésirable sévère temporellement associé à la perfusion (ischémie myocardique, accident vasculaire cérébral hémorragique, dissection artérielle cervico-céphalique ou hémorragie alvéolaire pulmonaire) doivent être étroitement surveillés jusqu'à la disparition complète des symptômes.
La période d'observation doit être prolongée autant que nécessaire. Les patients doivent être informés du potentiel d'apparition tardive de réactions associées à la perfusion, et invités à signaler les symptômes et à consulter un service de soins approprié.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Au cours de l'utilisation post-marketing, des cas de LHH (y compris les cas mortels) ont été rapportés chez des patients traités par Lemtrada. La LHH est un syndrome potentiellement mortel d'activation immunitaire pathologique caractérisé par des signes cliniques et des symptômes d'inflammation systémique extrême. La LHH se caractérise par de la fièvre, une hépatomégalie et des cytopénies. Elle est associée à des taux de mortalité élevés si elle n'est pas reconnue et traitée tôt. Des symptômes ont été signalés dans les quelques mois à quatre ans suivant le début du traitement. Les patients doivent être informés des symptômes de la LHH et du délai d'apparition. Les patients qui développent des manifestations précoces d'activation immunitaire pathologique doivent être évalués immédiatement et un diagnostic de LHH doit être envisagé.
Maladie de Still de l'adulte (MSA)
Au cours de l'utilisation post-marketing, des cas de MSA ont été signalés chez des patients traités par Lemtrada. La maladie de Still de l'adulte est un syndrome inflammatoire rare qui nécessite une évaluation et un traitement urgents. Les patients atteints de MSA peuvent présenter une combinaison des signes et symptômes suivants: fièvre, arthrite, éruption cutanée et leucocytose en l'absence d'infections, de tumeurs malignes et d'autres affections rhumatismales. Envisager l'interruption ou l'arrêt du traitement par Lemtrada si une autre étiologie des signes ou symptômes ne peut être établie.
Infections
Des infections sont survenues chez 71% des patients traités par Lemtrada 12 mg, contre 53% des patients traités par Rebif® (interféron bêta-1a [IFNB-1a]) au cours des études cliniques contrôlées d'une durée de 2 ans dans la SEP. Ces infections étaient généralement d'intensité légère à modérée.
Les infections plus fréquemment observées chez les patients traités par Lemtrada versus celles observées chez les patients traités par IFNB-1a ont été: nasopharyngite, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, herpès simplex, grippe et bronchite. Des infections graves sont survenues chez 2,7% des patients traités par Lemtrada, contre 1,0% des patients traités par IFNB-1a au cours des études cliniques contrôlées dans la SEP. Les infections graves observées chez les patients traités par Lemtrada ont été: appendicite, gastro-entérite, pneumonie, zona et infection dentaire. Les infections ont été généralement d'une durée habituelle et guéries sous traitement médical habituel.
Le taux annualisé cumulatif des infections était de 0,99 pendant le suivi médian de 6,1 ans (maximum 12 ans) depuis la première exposition à Lemtrada, par rapport à 1,27 dans les essais cliniques contrôlés.
Des infections graves par le virus varicelle-zona (VZV), incluant primo-infection (varicelle) et réactivation du VZV, ont été plus fréquentes chez les patients traités par Lemtrada 12 mg que chez ceux traités par IFNB-1a (0,4% vs 0%) dans les études cliniques. Des infections gynécologiques par le virus papilloma humain (VPH), avec dysplasie du col utérin, ont également été rapportées chez les patientes du groupe Lemtrada 12 mg (2%). Il est recommandé de réaliser un test de dépistage annuel du VPH chez les patientes.
Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par Lemtrada et IFNB-1a au cours des études cliniques contrôlées. Des cas de tuberculose active ou latente ont été rapportés chez 0,3% des patients traités par Lemtrada, généralement en zone d'endémie. Avant le début du traitement, une éventuelle tuberculose active ou non (latente) doit être recherchée chez tous les patients conformément aux recommandations locales.
Des cas de listériose/méningite à Listeria ont été rapportés chez des patients traités par Lemtrada, généralement durant le premier mois de traitement. Si elle n'est pas traitée, l'infection par listeria peut conduire à une morbidité ou une mortalité importante. Afin de réduire le risque, les patients qui reçoivent Lemtrada doivent éviter d'ingérer de la viande crue ou pas assez cuite, des fromages à pâtes molles et des produits laitiers non pasteurisés pendant au moins un mois suite à la dernière perfusion de Lemtrada.
Des infections fongiques superficielles, en particulier des candidoses orale ou vaginale, ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par Lemtrada que chez ceux traités par IFNB-1a (12% vs 3%) au cours des études cliniques contrôlées dans la SEP.
Chez les patients présentant une infection active, il est recommandé de retarder le traitement par Lemtrada jusqu'à ce que l'infection soit résolue.
Une prophylaxie par voie orale contre le virus de l'herpès doit être initiée dès le premier jour du traitement par Lemtrada et poursuivie pendant au moins un mois après chaque cycle de traitement. Au cours des études cliniques, les patients ont reçu 200 mg d'aciclovir ou un équivalent deux fois par jour.
Dans le traitement de la SEP, Lemtrada n'a pas été administré en association ou à la suite de traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs. L'utilisation concomitante de Lemtrada avec l'un de ces traitements pourrait augmenter le risque d'immunosuppression.
Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de Lemtrada et une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC), les patients présentant des signes d'infection active ou chronique ayant été exclus des études cliniques. Un dépistage des patients à haut risque d'infection par le VHB et/ou le VHC avant instauration d'un traitement par Lemtrada doit être envisagé. Une attention particulière doit être exercée en cas de prescription de Lemtrada à des patients porteurs du VHB et/ou du VHC, car ils présentent, du fait de leur statut de porteur, un risque d'atteinte irréversible du foie en cas de réactivation du virus.
Des infections dues au cytomégalovirus (CMV) ont été rapportées chez les patients recevant Lemtrada en association à l'utilisation de corticostéroïdes. La plupart des cas sont apparus au cours des 2 mois après administration d'alemtuzumab. Chez les patients présentant des symptômes, une évaluation clinique devrait au minimum être réalisée au cours des deux mois qui suivent chaque cycle de traitement par Lemtrada à la recherche d'une infection par le CMV.
Des infections dues au virus d'Epstein-Barr (VEB) pouvant entrainer notamment des cas d'hépatites graves et parfois mortelles ont été signalés chez les patients traités par Lemtrada.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus JC (JCV) qui ne survient généralement que chez les patients immunodéprimés et qui entraîne généralement la mort ou une invalidité grave. Les symptômes typiques associés à la LEMP sont divers, évoluent au cours des jours ou des semaines et comprennent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une maladresse des membres, une perturbation de la vision et des changements dans la pensée, la mémoire et l'orientation menant à la confusion et aux changements de personnalité.
Aucun cas de LEMP n'a été signalé dans les études cliniques sur l'alemtuzumab chez les patients atteints de sclérose en plaques. La LEMP a été rapportée dans le contexte post-marketing chez des patients présentant d'autres facteurs de risque, en particulier un traitement antérieur avec des produits de SEP associés à la LEMP.
Les résultats de l'IRM peuvent être apparents avant les signes ou symptômes cliniques. Des cas de LEMP, diagnostiqués sur la base des résultats de l'IRM et de la détection d'ADN JCV dans le liquide céphalorachidien en l'absence de signes ou symptômes cliniques spécifiques à la LEMP, ont été signalés chez des patients traités avec d'autres médicaments contre la SEP associés à la LEMP. Beaucoup de ces patients sont devenus par la suite symptomatiques de la LEMP. Par conséquent, la surveillance par IRM, y compris avant l'initiation de Lemtrada, pour les signes qui peuvent être compatibles avec la LEMP peut être utile, et tout résultat suspect devrait conduire à une enquête plus approfondie pour permettre un diagnostic précoce de la LEMP, le cas échéant. Après l'arrêt d'un autre médicament contre la SEP associé à la LEMP, une mortalité et une morbidité liées à la LEMP plus faibles ont été rapportées chez des patients initialement asymptomatiques au moment du diagnostic par rapport aux patients qui présentaient des signes et symptômes cliniques caractéristiques au moment du diagnostic. On ne sait pas si ces différences sont dues à une détection précoce et à l'arrêt du traitement de la SEP ou à des différences de maladie chez ces patients.
Malignité
Comme c'est le cas pour les autres immunomodulateurs, il convient de faire preuve de prudence lors de l'instauration d'un traitement par Lemtrada chez les patients présentant une pathologie maligne préexistante. On ignore actuellement si l'alemtuzumab augmente le risque d'apparition de cancers de la thyroïde, les manifestations auto-immunes thyroïdiennes pouvant constituer un facteur de risque de malignité thyroïdienne. Les patients souffrant d'affections malignes actives connues, à l'exception des patients atteints d'un carcinome basocellulaire cutané, ne doivent pas être traités par Lemtrada (cf. «Contre-indications»).
Pneumonite
Des cas de pneumonite ont été rapportés chez des patients traités par Lemtrada. La plupart des cas sont survenus au cours du premier mois après traitement par Lemtrada. Les patients devraient être avisés de signaler les symptômes d'une pneumonite, lesquels peuvent inclure essoufflement, toux, respiration sifflante, douleur thoracique ou oppression thoracique et hémoptysie.
Cholécystite aiguë
Lemtrada peut augmenter le risque de cholécystite aiguë. Lors des études contrôlées, 0,2% des patients SEP recevant Lemtrada ont développé une cholécystite aiguë versus 0% des patients traités par interféron bêta-1a.
Au cours de l'utilisation post-marketing, des cas supplémentaires de cholécystites aiguës ont été rapportés chez les patients recevant Lemtrada. La durée d'apparition des symptômes variait entre 24 heures et 2 mois après la perfusion de Lemtrada. La plupart des patients étaient traités de manière conservatrice avec des antibiotiques et ont récupéré sans intervention chirurgicale alors que les autres ont subi une cholécystectomie.
Les symptômes de cholécystite aiguë comprennent douleur abdominale, sensibilité abdominale, fièvre, nausée, vomissements. Si elle n'est pas diagnostiquée à temps ni traitée, la cholécystite aiguë est une condition pouvant être associée à des taux élevés de morbi-mortalité. En cas de suspicion d'une cholécystite aiguë, évaluez et traitez sans attendre.
Contraception
Un passage transplacentaire et une activité pharmacologique potentielle de Lemtrada ont été observés chez la souris pendant la gestation et après la naissance. Les femmes en âge de procréer doivent avoir une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 mois suivant chaque cycle de traitement par Lemtrada (cf. «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
Vaccins
Il est recommandé aux patients de mettre leurs vaccins à jour selon les recommandations locales au moins 6 semaines avant l'instauration du traitement par Lemtrada. La réponse immunitaire à un vaccin après le traitement par Lemtrada n'a pas été étudiée.
La sécurité d'une vaccination par un virus vivant après un cycle de traitement par Lemtrada n'a pas été formellement étudiée au cours des études cliniques contrôlées dans la SEP. Ce type de vaccin ne doit donc pas être administré à des patients atteints de SEP ayant récemment reçu un cycle de traitement par Lemtrada.
Test de dépistage des anticorps/vaccinations contre le virus du varicelle-zona
Comme pour tout médicament modifiant la réponse immunitaire, une sérologie VZV doit être réalisée avant tout cycle de traitement par Lemtrada chez les patients n'ayant pas d'antécédent de varicelle et n'ayant pas été vaccinés contre le VZV. La vaccination contre le VZV des patients ayant une sérologie négative doit être envisagée avant l'instauration du traitement par Lemtrada. Pour garantir une efficacité optimale du vaccin, le traitement par Lemtrada devra être initié au plus tôt 6 semaines après la vaccination.
Analyses biologiques recommandées pour la surveillance des patients
Des analyses biologiques doivent être réalisées régulièrement pendant les 48 mois après le dernier cycle de traitement par Lemtrada afin de détecter les premiers signes de maladie auto-immune.
·Numération formule sanguine et plaquettaire avec transaminases sériques (avant l'instauration du traitement puis tous les mois)
·Créatininémie (avant l'instauration du traitement puis tous les mois)
·Analyse urinaire et numération cellulaire dans les urines (avant l'instauration du traitement puis tous les mois)
·Bilan thyroïdien avec dosage de TSH (avant l'instauration du traitement puis tous les 3 mois)
Au-delà de cette période, des analyses supplémentaires seront nécessaires en présence de tout résultat clinique suggérant l'existence d'une néphropathie ou de troubles thyroïdiens.
Traitements immunosuppresseurs concomitants ou antérieurs
La sécurité et l'efficacité de Lemtrada associé à d'autres immunosuppresseurs et antinéoplasiques n'ont pas été prouvées. Lors de l'instauration du traitement par Lemtrada, il faut tenir compte du risque de double exposition du système immunitaire et des conséquences (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation concomitante de ces substances avec Lemtrada peut augmenter le risque d'infections, également celui d'infections opportunistes, et représente par conséquent une contre-indication (cf. «Contre-indications»).
Outre la prémédication recommandée par corticoïdes au cours des 3 premiers jours de chaque cycle de traitement, on peut également administrer des stéroïdes à court terme pendant le traitement par Lemtrada pour traiter les poussées.
Arrêt du traitement
La sécurité et l'efficacité d'autres traitements de la SEP influençant le système immunitaire n'ont pas été prouvées après un traitement par Lemtrada. Lors du passage de Lemtrada à d'autres médicaments pour le traitement de la SEP, il faut tenir compte de la possibilité d'une exposition concomitante et de ses conséquences sur le système immunitaire. On doit disposer d'un statut immunitaire complet récent, ainsi que d'une numération plaquettaire.
Informations relatives à l'utilisation de l'alemtuzumab avant l'autorisation de mise sur le marché de Lemtrada en dehors des études financées par le titulaire
Les effets indésirables suivants ont été identifiés avant l'autorisation de mise sur le marché dans la SEP de Lemtrada, lors de l'administration de l'alemtuzumab dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) et dans d'autres pathologies, à des doses généralement plus élevées (p.ex. 30 mg) et plus fréquentes que celles recommandées dans le traitement de la SEP. Ces effets indésirables ayant été rapportés spontanément et dans une population difficile à évaluer, il n'a pas toujours été possible d'estimer leur fréquence avec précision, ni d'établir un lien de causalité avec l'exposition à l'alemtuzumab.
Maladies auto-immunes
Des événements auto-immuns comprenant neutropénie, anémie hémolytique (dont un cas fatal), hémophilie acquise, maladie des anticorps anti-MBG (syndrome de Goodpasture) et troubles thyroïdiens ont été rapportés chez des patients traités par alemtuzumab. Des phénomènes auto-immuns graves et parfois fatals, tels que: anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie auto-immune, anémie aplasique, syndrome de Guillain-Barré et polyradiculonévrite chronique inflammatoire démyélinisante, ont été rapportés chez les patients traités par alemtuzumab, mais non atteints de SEP. Un test de Coombs positif a été observé chez un patient traité par alemtuzumab en oncologie. Un décès à la suite d'une transfusion dans le cadre d'une réaction du greffon contre l'hôte a été rapporté avec l'alemtuzumab.
Réactions liées à la perfusion
Des RAP graves et parfois fatales, comprenant bronchospasme, hypoxie, syncope, infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, arrêt respiratoire, infarctus du myocarde, arythmies, insuffisance cardiaque aiguë et arrêt cardiaque, ont été rapportés chez des patients non atteints de SEP et traités par alemtuzumab à des doses plus élevées et plus fréquentes que celles recommandées dans la SEP. Une anaphylaxie grave et d'autres réactions d'hypersensibilité, y compris un choc anaphylactique et un angioœdème, ont également été rapportés.
Infections et infestations
Des infections virales, bactériennes, fongiques et à protozoaires, graves et parfois fatales, notamment liées à la réactivation d'infections latentes, ont été rapportées chez les patients non atteints de SEP et traités par alemtuzumab à des doses plus élevées et plus fréquentes que celles recommandées dans la SEP. Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés chez des patients atteints de LLC-B avec ou sans traitement par alemtuzumab. La fréquence de survenue de la LEMP chez les patients atteints de LLC-B traités par alemtuzumab n'est pas supérieure à celle observée dans la population de patients atteints de LLC-B.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Des hémorragies sévères ont été rapportées chez des patients non atteints de SEP.
Affections cardiaques
Des cas d'insuffisance cardiaque congestive, de cardiomyopathie et de diminution de la fraction d'éjection ont été signalés chez les patients traités par alemtuzumab et non atteints de SEP ayant été traités préalablement par des molécules potentiellement cardiotoxiques.
Affections lymphoprolifératives liées au virus d'Epstein-Barr
Des affections lymphoprolifératives liées au virus d'Epstein-Barr ont été rapportées en dehors des études financées par le titulaire.
Informations importantes relatives à certains autres composants de Lemtrada
Ce médicament contient du sodium et du potassium, mais moins de 1 mmol (23 mg) de sodium et moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par flacon.