Composition

Principes actifs
Afatinibum (ut Afatinibi dimaleas).
Excipients
Comprimés pelliculés: monohydrate de lactose (20 mg: 123.86 mg; 30 mg: 185.79 mg; 40 mg: 247.,72 mg, et 50 mg: 309.65 mg), cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, crospovidone et dioxyde de silicium à haute dispersion.
Enrobage:
Hypromellose, dioxyde de de titane (E171), macrogol 400, talc, polysorbate 80, carmin d'indigo (E 132)*
(* non compris dans les comprimés pelliculés de 20 mg)

Indications/Possibilités d’emploi

Giotrif est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC, stade IIIb/IV) qui présente des mutations activatrices de l'EGFR (délétions de l'exon 19, substitutions G719X dans l'exon 18, substitutions S768I dans l'exon 20 ainsi que substitutions L858R et L861Q dans l'exon 21) naïfs d'ITK de l'EGFR.
Giotrif est indiqué pour le traitement des patients adultes ayant un carcinome épidermoïde du poumon, localement avancé ou métastatique, dont le carcinome a progressé sous ou après une chimiothérapie à base de platine et qui ne se prêtent pas à une immunothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La dose recommandée est de 40 mg une fois par jour par voie orale pour le traitement de première ligne ou pour les patients naïfs de traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR.
La dose recommandée pour les patients atteints de carcinome épidermoïde du poumon ayant préalablement reçu un traitement de première ligne à base de platine est de 40 mg par voie orale, une fois par jour.
Mode d'emploi alternatif
Si le patient ne peut pas avaler les comprimés entiers de Giotrif, ceux-ci peuvent être dissous dans environ 100 ml d'eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé.
Le comprimé doit être mis dans l'eau sans être écrasé, puis le mélange doit être agité de temps à autre pendant environ 15 minutes, jusqu'à ce que le comprimé se soit dispersé en très petites particules et puisse être administré au moyen d'une sonde gastrique. Le verre doit à nouveau être rempli d'environ 100 ml d'eau et le contenu doit être administré.
Oubli d'une dose
Si une dose de Giotrif est oubliée, le patient doit la prendre le même jour dès qu'il s'en rend compte. Cependant, si la dose suivante est prévue dans les 8 prochaines heures, la dose oubliée ne doit pas être prise.
Titration
Une augmentation de la dose jusqu'à 50 mg/jour au maximum peut être envisagée chez les patients ayant un carcinome épidermoïde du poumon qui tolèrent une dose initiale de 40 mg/jour (c'est-à-dire absence de diarrhée, d'éruption cutanée, de stomatite et d'autres effets indésirables de grade CTCAE > 1) pendant le premier cycle de traitement (pour la définition du cycle de traitement, voir «Propriétés/Effets»). La dose ne doit pas être augmentée chez tout patient ayant auparavant bénéficié d'une réduction de dose.
La dose journalière maximale est de 50 mg.
Giotrif doit être pris sans nourriture.
Aucune nourriture ne doit être prise au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de Giotrif (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu d'eau.
Afin d'assurer la traçabilité de médicaments fabriqués au moyen de la biotechnologie, il est recommandé de documenter la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.
Durée du traitement
Le traitement par Giotrif doit être poursuivi jusqu'à la progression de la tumeur ou jusqu'à ce que l'état du patient ne permette plus le traitement (voir Tableau 1).
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Les effets indésirables symptomatiques (p.ex. diarrhée sévère/persistante ou effets indésirables cutanés) peuvent être pris en charge efficacement par une interruption du traitement ou une réduction de la dose de Giotrif comme indiqué dans le Tableau 1 (voir «Effets indésirables»; d'autres détails pour la prise en charge d'événements indésirables spécifiques (EIs) sont repris dans la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Tableau 1: Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables:

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [Critères communs de terminologie pour les événements indésirables], version 3.0
b En cas de diarrhée, des médicaments anti-diarrhéiques (p.ex. lopéramide) doivent être administrés immédiatement et poursuivis en cas de diarrhée persistante jusqu'à la disparition de la diarrhée.
c >48 heures de diarrhée et/ou > 7 jours d'éruption cutanée persistante.
d Si le patient ne peut pas tolérer la dose de 20 mg/jour, l'arrêt définitif du traitement par Giotrif doit être envisagé.
Le diagnostic d'affection pulmonaire interstitielle (API) doit être envisagé chez un patient qui développe des symptômes respiratoires aigus ou qui présente une aggravation de ceux-ci, auquel cas le traitement par Giotrif doit être interrompu dans l'attente de l'évaluation diagnostique. Si une API est diagnostiquée, le traitement par Giotrif doit être arrêté et un traitement approprié sera instauré, si nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitement associé
Utilisation d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp)
Si un traitement par des inhibiteurs de la Pgp est nécessaire, ils doivent être administrés concomitamment ou après la prise de Giotrif (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'exposition à l'afatinib n'est pas modifiée de manière significative chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) (voir «Pharmacocinétique»). Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
Giotrif n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Un traitement par Giotrif n'est pas recommandé dans cette population.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'exposition à l'afatinib était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73m2), modérée (DFGe 30-59 ml/min/1,73m2) ou sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73m2).
Il convient de surveiller les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère et d'ajuster la dose de Giotrif si celle-ci n'est pas tolérée. Un traitement par Giotrif chez des patients avec un DFGe <15 ml/min/1,73m2 ou des patients dialysés n'est pas recommandé.
Patients âgés
Une adaptation de la dose en raison de l'âge, de la race ou du sexe du patient n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
Giotrif n'est pas autorisé pour l'utilisation dans la population pédiatrique. Aucune recommandation posologique ne peut être fournie.
Le traitement des enfants ou des adolescents par Giotrif n'a pas été établi par des données résultant d'études cliniques conduites sur des enfants et des adolescents et n'est donc pas recommandé (voir la rubrique «Efficacité clinique»).

Contre-indications

Hypersensibilité à l'afatinib ou à l'un des excipients.
Grossesse.
Allaitement.

Mises en garde et précautions

Évaluation du statut mutationnel de l'EGFR
Lors de l'évaluation du statut mutationnel de l'EGFR d'un patient, il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour exclure les résultats faux négatifs ou les faux positifs.
Diarrhée
Pendant le traitement par Giotrif, de la diarrhée, également prononcée, a été rapportée (voir «Effets indésirables»). La diarrhée peut induire une déshydratation avec ou sans insuffisance rénale, qui dans de rares cas peut conduire au décès.
La diarrhée est généralement apparue au cours des deux premières semaines de traitement. La diarrhée de grade 3 peut le plus souvent survenir au cours des 6 premières semaines de traitement. La prise en charge proactive de la diarrhée, avec une hydratation adéquate associée à l'administration d'anti-diarrhéiques, notamment au cours des 6 premières semaines de traitement, est importante et doit être instaurée dès l'apparition des premiers signes de diarrhée. Des anti-diarrhéiques (p.ex. lopéramide) doivent être utilisés et, si nécessaire, leur dose doit être augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée autorisée. Des anti-diarrhéiques doivent être disponibles pour les patients de manière à ce que le traitement puisse être instauré dès les premiers signes de diarrhée et poursuivi jusqu'à ce que les selles molles cessent sur une période de 12 heures. Les patients présentant une diarrhée sévère peuvent nécessiter une interruption du traitement par Giotrif et une réduction de la dose ou bien un arrêt du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique intraveineuse peut être nécessaire.
Événements indésirables cutanés
Des cas d'éruption cutanée/acné ont été rapportés chez des patients traités par Giotrif (voir «Effets indésirables»). En général, l'éruption cutanée est de type érythémateux et acnéique léger à modéré et peut apparaître ou s'aggraver sur les zones exposées au soleil. En cas d'exposition solaire, il est recommandé de porter des vêtements protecteurs et/ou d'utiliser une crème solaire. Un traitement précoce (p.ex. par des émollients et des antibiotiques) des réactions dermatologiques peut faciliter la poursuite du traitement par Giotrif.
En raison du mécanisme d'action inhibant l'EGFR, le risque potentiel d'entrave de la cicatrisation de la peau par l'afatinib ne peut pas être exclu. Par conséquent, il faut envisager une interruption de l'administration de Giotrif avant et après une opération afin de permettre une cicatrisation postopératoire adéquate.
Réactions cutanées sévères
Les patients présentant des réactions cutanées persistantes ou sévères peuvent également nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»), une intervention thérapeutique supplémentaire et l'orientation vers un spécialiste expérimenté dans le traitement de telles réactions dermatologiques. La survenue de bulles, de vésicules et d'exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique. Le traitement par Giotrif doit être interrompu ou arrêté en cas d'apparition de bulles, de vésicules ou d'exfoliations sévères chez un patient.
Sexe féminin, faible poids corporel et insuffisance rénale sous-jacente
Une exposition plus élevée à l'afatinib a été observée chez les patients de sexe féminin, les patients avec un poids corporel plus faible et ceux avec une insuffisance rénale sous-jacente (voir «Pharmacocinétique»). Cela pourrait entraîner une augmentation du risque de développement d'effets indésirables induits par l'EGFR, en particulier diarrhée, éruption cutanée/acné et stomatite. Une surveillance plus étroite est recommandée chez les patients présentant ces facteurs de risque.
Affection pulmonaire interstitielle (API)
Des cas d'API ou des effets indésirables de type API (tels qu'infiltration pulmonaire, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant Giotrif pour le traitement d'un CBNPC. Des effets indésirables de type API ont été rapportés chez 0,7% des patients traités par Giotrif dans l'ensemble des essais cliniques (incluant 0,5% des patients ayant des effets indésirables de type API de grade CTCAE ≥3) (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant un antécédent d'API n'ont pas été étudiés. L'examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) est nécessaire afin d'écarter le diagnostic d'API. Le traitement par Giotrif doit être interrompu pendant l'exploration de ces symptômes. Si une API est diagnostiquée, le traitement par Giotrif doit être arrêté définitivement et un traitement adapté doit être instauré, si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance hépatique sévère
Des cas d'insuffisance hépatique, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par Giotrif chez moins de 1% des patients. Les facteurs perturbateurs chez ces patients incluaient une maladie hépatique préexistante et/ou des comorbidités associées à une progression de l'affection maligne sous-jacente.
C'est la raison pour laquelle une évaluation régulière de la fonction hépatique est recommandée chez les patients présentant une affection hépatique préexistante.
Une interruption du traitement par Giotrif peut s'avérer nécessaire en cas d'aggravation de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients développant une insuffisance hépatique sévère durant le traitement par Giotrif, le traitement doit être arrêté.
Perforations gastro-intestinales
Des perforations gastro-intestinales, également avec issue fatale, ont été rapportées chez 0,2% des patients sous traitement par Giotrif, toutes études cliniques randomisées contrôlées confondues. Dans la plupart des cas, les perforations gastro-intestinales étaient associées à d'autres facteurs de risque connus, dont les médicaments adjuvants tels que p.ex. corticostéroïdes, AINS ou médicaments anti-angiogéniques, des antécédents d'ulcères gastro-intestinaux sous-jacents, une diverticulite sous-jacente, l'âge ou des métastases intestinales aux sites de perforation. Chez les patients développant des perforations gastro-intestinales sous traitement par Giotrif, le médicament doit être arrêté définitivement.
Kératite et répercussions pour les yeux
Les patients présentant des symptômes aigus ou s'aggravant, tels qu'une inflammation oculaire, un larmoiement, une sensibilité à la lumière, une vision floue, une douleur oculaire et/ou des yeux rouges, doivent être adressés rapidement à un ophtalmologue. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement par Giotrif doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. Giotrif doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. Le port de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d'ulcérations (voir «Effets indésirables»).
En raison du potentiel phototoxique de Giotrif (voir rubrique «Phototoxicité», une protection des yeux (des lunettes de soleil) est recommandée lorsque le soleil brille.
Fonction ventriculaire gauche
Une dysfonction ventriculaire gauche a été associée à l'inhibition de HER2. Les données des essais cliniques disponibles ne suggèrent pas que Giotrif entraîne un effet indésirable sur la contractilité cardiaque. Toutefois, Giotrif n'a pas été étudié chez les patients présentant des anomalies de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ou chez ceux ayant des antécédents cardiaques significatifs. Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaque et ceux qui présentent des pathologies susceptibles de modifier la FEVG, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG avant et pendant le traitement par Giotrif, doit être envisagée. Chez les patients qui développent des signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG, doit être envisagée.
Chez les patients ayant une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement, une consultation en cardiologie ainsi que l'interruption ou l'arrêt du traitement par Giotrif doivent être envisagés.
Pancréatite
Chez les patients qui ont été traités par Giotrif, une pancréatite s'est manifestée occasionnellement comme événement indésirable. Il faut examiner les patients chez lesquels les symptômes correspondant à ce diagnostic se manifestent.
Interactions avec la P-glycoprotéine (P-gp)
Les puissants inhibiteurs de la P-gp (en particulier ritonavir, ciclosporine A, kétoconazole, itraconazole, érythromycine, vérapamil, quinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir et amiodarone), administrés avant Giotrif, peuvent entraîner une exposition accrue à l'afatinib et devraient, par conséquent, être utilisés avec prudence.
Si une administration d'inhibiteurs de la P-gp est nécessaire, ceux-ci doivent être soit administrés en même temps que Giotrif soit après l'administration de Giotrif.
L'administration concomitante de puissants inducteurs de la P-gp (en particulier rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une réduction de l'exposition à l'afatinib (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Lactose
Giotrif contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Interactions

Système de transport du principe actif
Effet des inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) sur l'afatinib
Les études in vitro ont montré que l'afatinib est un substrat de la P-gp.
Lorsque le ritonavir, puissant inhibiteur de la P-gp, a été administré (à 200 mg deux fois par jour pendant 3 jours) 1 heure avant une dose unique de 20 mg de Giotrif, l'exposition à l'afatinib a augmenté de 48% (ASC0-∞) et de 39% (Cmax).
En revanche, lorsque le ritonavir a été administré concomitamment ou 6 heures après une dose unique 40 mg de Giotrif, la biodisponibilité relative de l'afatinib a été respectivement de 119% (ASC0-∞) et 104% (Cmax), et de 111% (ASC0-∞) et 105% (Cmax). Giotrif peut, par conséquent, être administré concomitamment sans problème avec les inhibiteurs de la P-gp (p.ex. le ritonavir) tant que l'inhibiteur est administré en même temps que ou après Giotrif. Lorsque de puissants inhibiteurs de la P-gp sont administrés avant Giotrif, l'exposition à l'afatinib peut augmenter; par conséquent, la prudence est de rigueur (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Effet des inducteurs de la Pgp sur l'afatinib
Un prétraitement par la rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 7 jours), un puissant inducteur de la P-gp, a entraîné une diminution de l'exposition plasmatique à l'afatinib de 34% (ASC0-∞) et 22% (Cmax) après l'administration d'une dose unique de 40 mg de Giotrif. Les puissants inducteurs de la P-gp sont susceptibles de réduire l'exposition à l'afatinib (voir «Mises en garde et précautions»).
Effet de l'afatinib sur les substrats de la Pgp
Sur la base des données in vitro, l'afatinib est un inhibiteur modéré de la P-gp. Cependant, au vu des données cliniques, il est considéré comme peu probable que le traitement par Giotrif entraîne des modifications des concentrations plasmatiques d'autres substrats de la P-gp (p.ex. digoxine).
Protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP)
Des études in vitro ont montré que l'afatinib est un substrat et un inhibiteur du transporteur BCRP.
Systèmes de transport de la résorption du principe actif
Des données in vitro ont montré que les interactions médicamenteuses avec l'afatinib sont improbables en raison de l'inhibition des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et OCT3.
Enzymes métabolisant le principe actif
Effet des inducteurs et des inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450 (CYP) sur l'afatinib
Des données in vitro ont montré que les interactions médicamenteuses avec l'afatinib sont improbables en raison de l'inhibition ou de l'induction des enzymes CYP par les médicaments utilisés concomitamment. Il a été constaté que les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable lors de la métabolisation de l'afatinib chez l'homme. Environ 2% d'une dose d'afatinib ont été métabolisés par FMO3 et la N-déméthylation dépendante du CYP3A4 était tellement faible qu'elle n'a pas pu être mise en évidence quantitativement.
Effet de l'afatinib sur les enzymes CYP
L'afatinib n'est pas un inhibiteur ou inducteur des enzymes CYP. Il est par conséquent improbable que Giotrif ait des répercussions sur la métabolisation des médicaments dépendant de CYP.
Effets des substances inhibitrices des UDPglucuronosyltransférases (UGT) sur l'afatinib
Des données in vitro ont montré que les interactions médicamenteuses avec l'afatinib sont improbables en raison de l'inhibition de UGT1A1 ou UGT2B7.
Influence des aliments sur l'afatinib
La prise concomitante d'un repas riche en graisse avec Giotrif a entraîné une baisse significative de l'exposition à l'afatinib en réduisant la Cmax et l'ASC0-∞ respectivement de 50% et 39% environ. Giotrif doit être administré en dehors des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Des études non cliniques portant sur l'afatinib n'ont mis en évidence aucun signe de tératogénicité. La toxicité pour la reproduction évidente s'est limitée aux doses maternelles toxiques (voir «Données précliniques»).
Toutefois, étant donné que des études portant sur le traitement par Giotrif n'ont pas été effectuées chez la femme enceinte, le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
Giotrif est contre-indiqué pendant la grossesse.
Pendant le traitement et jusqu'à au moins 4 semaines après la dernière dose, des méthodes contraceptives adéquates doivent être utilisées. Si une patiente devait cependant tomber enceinte pendant le traitement par Giotrif, elle doit être informée sur les risques potentiels encourus par le fœtus.
Allaitement
Sur la base des données non cliniques (voir «Données précliniques»), un passage de l'afatinib dans le lait maternel chez l'homme est considéré comme étant probable. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut par conséquent pas être exclu. Giotrif est contre-indiqué pendant l'allaitement.
Fertilité
Des études sur la fertilité dans le cadre d'un traitement par Giotrif n'ont pas été effectuées chez l'homme. Les données non cliniques de toxicologie disponibles ont montré des effets sur la fertilité aux doses les plus élevées (voir «Données précliniques»). Par conséquent, un effet indésirable de Giotrif sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des études portant sur les effets sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'ont pas été réalisées.

Effets indésirables

L'évaluation de l'innocuité de Giotrif repose sur les données d'essais cliniques et l'expérience post-marketing.
Etudes contrôlées
Dans l'étude pivot LUX-Lung 3 (1200.32), un total de 229 patients naïfs d'ITK de l'EGFR ont été traités par une dose initiale de 40 mg de Giotrif une fois par jour. Au total, 111 patients ont reçu du cisplatine/pémétrexed. L'incidence générale des effets médicamenteux indésirables (EMI) chez les patients sous 40 mg de Giotrif une fois par jour était semblable à celle rencontrée sous cisplatine/pémétrexed (100% vs 96%).
L'incidence des EMI de diarrhée (95% vs 15%) et d'éruption cutanée/acné (89% vs 6%) était plus élevée chez les patients sous Giotrif que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed. Des réductions de la dose en raison des EMI ont eu lieu chez 57% des patients traités par Giotrif. Dans l'ensemble, des réductions de la dose ont entraîné une fréquence plus faible d'événements indésirables fréquents (p. ex., indépendamment de la causalité, la fréquence de la diarrhée est passée de 96% à 52% après la première réduction de la dose).
Des abandons du traitement à cause d'EMI ont été observés moins souvent chez les patients sous 40 mg de Giotrif une fois par jour que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed (8% vs 12%).
Chez les patients sous Giotrif, la fréquence des abandons du traitement à cause des EMI de diarrhée et d'éruption cutanée/acné était de 1,3% et 0%.
Les événements indésirables mortels chez les patients traités par Giotrif et qui n'étaient pas imputables à une progression de l'affection se sont traduits par un syndrome de détresse respiratoire aigu dans 2 cas ainsi qu'une septicémie, une pneumonie, de la dyspnée et la mort dans 1 cas.
Dans l'essai pivot LUX-Lung 8 (1200.125), 392 patients ayant un carcinome épidermoïde du poumon ont été traités par Giotrif et 395 patients ont été traités par de l'erlotinib. L'incidence générale d'EIM a été de 93% chez les patients sous Giotrif contre 81% chez les patients sous erlotinib. L'incidence d'EIM sous forme de diarrhée a été plus élevée chez les patients traités par Giotrif que chez les patients sous erlotinib (75% vs 41%), en revanche l'incidence d'éruption cutanée/acné a été la même dans les deux groupes (70% vs 70%). Chez 27% des patients traités par Giotrif, la dose a été réduite. Une interruption du traitement pour cause d'EIM est intervenue chez 11% des patients sous Giotrif et chez 5% des patients sous erlotinib.
Dans cette étude, l'innocuité d'une monothérapie par Giotrif chez des patients présentant un carcinome épidermoïde du poumon recevant une dose initiale de 40 mg a été évaluée. Les EIM les plus fréquents étaient associés au mécanisme d'action inhibiteur de l'EGFR de Giotrif et étaient conformes aux EIM des études LUX-Lung 3 et chez les patients présentant un adénocarcinome du poumon. La plupart des patients présentant des EIM (65%) ont subi des événements de grade 1 ou 2. L'EIM de diarrhée de grade CTCAE 3 / 4 est survenu chez 9,9% / 0,5% des patients. L'incidence d'éruptions cutanées de grade CTCAE 3 dues aux médicaments a été de 5,9%. 11% des patients ont interrompu le traitement pour cause d'EIM.
Des interruptions du traitement pour cause d'EIM de diarrhée et d'éruption cutanée/acné sont survenues, indépendamment du degré de sévérité, chez 3,8%, resp. 2,0% des patients.
Toutes les études portant sur le CBNPC avec Giotrif en monothérapie
L'innocuité de Giotrif en monothérapie avec des doses initiales de 40 mg ou 50 mg une fois par jour a été évaluée dans le cadre d'analyses poolées de patients positifs ou «enrichis» pour les mutations de l'EGFR dans des études portant sur le CBNPC. L'adénocarcinome du poumon était, dans cette population de patients, le type de tumeur histologique prédominant.
En général, les types d'EIM correspondaient au mécanisme d'action de l'afatinib inhibant l'EGFR.
Le profil des EIM résultant de l'analyse poolée de patients sous 40 mg ou 50 mg de Giotrif une fois par jour correspondait à celui de l'étude LUX-Lung 3.
Les EIM de degré 1 ou 2 CTCAE sont survenus chez 58,8%, resp. 53,1% des patients sous Giotrif 40 mg, resp. 50 mg. La plupart des EIM présentaient un degré 1 ou 2 CTCAE et étaient contrôlables comme décrit dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
Les EIM de degré 3 ou 4 CTCAE sont survenus chez 38%, resp. 41% des patients sous Giotrif 40 mg, resp. 50 mg. Les EIM de degré 3 CTCAE étaient également contrôlables comme décrit dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions», ce qui se reflétait dans le faible taux d'abandon du traitement à cause d'EIM aux deux doses (7%, resp. 11,7%).
En ce qui concerne les effets indésirables de médicaments «diarrhée» et «éruption cutanée/acné» souvent observés chez les populations présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et une mutation de l'EGFR ou une survenue plus fréquente de mutations de l'EGFR qui ont reçu une monothérapie par Giotrif dans le cadre d'essais relatifs au CBNPC, une analyse poolée a été réalisée chez des patients qui n'avaient encore jamais été traités par un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR (ITK EGFR) précédemment et ont reçu une dose initiale de 40 mg/jour (N=497), ainsi qu'auprès de patients qui avaient été prétraités par un ITK EGFR et ont reçu une dose initiale de 50 mg/jour (N=1638). Dans le groupe de traitement naïf d'ITK EGFR, la fréquence de l'éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 14,3%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 9,9%, le taux d'interruptions du traitement pour cause d'éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,2% et le taux d'interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 0,6%. Dans le groupe prétraité par ITK EGFR, la fréquence de l'éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 11,8%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 17,6%, le taux d'interruptions du traitement pour cause d'éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,9% et le taux d'interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 4,5%.
Une éruption cutanée/acné de degré 4 est survenue chez un patient (0,2%) recevant une dose de 40 mg.
Les effets secondaires observés dans toutes les études portant sur le CBNPC avec Giotrif en monothérapie et les expériences recueillies après la mise sur le marché sont classés par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: Paronychie1 (34,8%; degré 3: 4,7%; degré 4: 0%).
Fréquents: Cystite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Diminution de l'appétit (18,7%; degré 3: 2,5%; degré 4: 0%).
Fréquents: Déshydratation, hypokaliémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: Dysgueusie.
Affections oculaires
Fréquents: Conjonctivite, sécheresse oculaire.
Occasionnels: Kératite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Épistaxis (11,9%; degré 3: 0,1%; degré 4: 0%).
Fréquents: Rhinorrhée.
Occasionnels: Affection pulmonaire interstitielle.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Diarrhée (85,9%; degré 3: 15,8%; degré 4: 0,1%), stomatite2 (51,1%; degré 3: 5,0%; degré 4: 0%), nausées (25,3%), vomissements (22,7%).
Fréquents: Chéilite, dyspepsie.
Occasionnels: Pancréatite, perforations gastro-intestinales.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Éruption cutanée3 (66,8%; degré 3: 11,2%; degré 4: 0,1%).
Dermatite acnéiforme4 (14,1%; degré 3: 1,5%; degré 4: 0%).
Prurit5 (14,8%; degré 3: 0,5%; degré 4: 0%).
Peau sèche6 (14,8%; degré 3: 0,1%; degré 4: 0%).
Fréquents: Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, trouble unguéal.
Rares: Syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique.*
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: Spasmes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: Trouble de la fonction rénale/insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Pyrexie.
Investigations
Fréquents: Perte de poids.
1 Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal.
2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse,
ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse,
ulcération de la muqueuse.
3 Comprend un groupe de termes préférentiels liés aux éruptions cutanées.
4 Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme.
5 Comprend prurit, prurit généralisé.
6 Comprend sécheresse cutanée, gerçure cutanée.
* Dérivé de l'expérience après mise sur le marché.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
La dose de Giotrif la plus élevée étudiée chez un nombre limité de patients dans les essais cliniques de phase I était de 160 mg une fois par jour pendant 3 jours et de 100 mg une fois par jour pendant 2 semaines. Les effets indésirables observés à ces doses étaient essentiellement dermatologiques (éruption cutanée/acné) et gastro-intestinaux (diarrhée en particulier). Un surdosage chez 2 adolescents en bonne santé ayant pris chacun 360 mg de Giotrif (dans le cadre de l'ingestion d'un cocktail de plusieurs médicaments) a été associé à des effets indésirables tels que nausées, vomissements, asthénie, vertiges, céphalées, douleurs abdominales et augmentation de l'amylase (< 1,5 fois la LSN). Les deux adolescents se sont rétablis de ces événements indésirables.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec Giotrif. En cas de suspicion de surdosage, Giotrif doit être arrêté et un traitement de soutien doit être instauré.
Le cas échéant, l'afatinib non résorbé peut être éliminé par l'induction d'un vomissement ou un lavage gastrique.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XE13
Mécanisme d'action
L'afatinib est un inhibiteur irréversible, puissant et sélectif des récepteurs de la famille ErbB. L'afatinib se lie de manière covalente à tous les homodimères et hétérodimères formés par les membres de la famille ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4 et bloque de façon irréversible les signaux provenant de ces récepteurs.
Pharmacodynamique
La transmission de signaux aberrants par les récepteurs ErbB déclenchée par exemple par des mutations des récepteurs, et/ou une amplification, et/ou une surexpression du ligand ou récepteur ErbB contribue au phénotype malin chez un sous-groupe de patients pour de nombreux types de cancer.
Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l'afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Des modèles du CBNPC présentant une mutation de l'EGFR L858R ou Del 19 sont particulièrement sensibles au traitement par l'afatinib. L'acquisition d'une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à l'afatinib et le dosage génique de l'allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50% des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les ITK EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure.
Electrophysiologie cardiaque
Suite à l'administration unique et répétée de doses de 50 mg par jour, Giotrif n'a pas induit de prolongement significatif de l'intervalle QTcF chez les patients présentant des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires. Aucun résultat cardiaque cliniquement pertinent n'a été relevé sur le plan de l'innocuité, ce qui indique que Giotrif ne possède pas d'effet pertinent sur l'intervalle QTcF.
Efficacité clinique
LUX-Lung 3 (1200.32)
En première ligne, l'efficacité et l'innocuité de Giotrif chez des patients atteints d'un CBNPC (adénocarcinome du poumon) localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert (LUX-Lung 3; 1200.32). La participation de Caucasiens, d'Asiatiques et d'autres ethnicités était de 26,4%, 72,2% et 1,4%. Les patients n'ayant pas reçu de thérapie systémique préalable en raison de leur tumeur localement avancée ou métastatique, ont été testés afin d'y déterminer la présence de 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (TheraScreen®: Kit de Mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N=345) ont reçu par randomisation (selon un ratio 2:1) un traitement oral par Giotrif 40 mg une fois par jour (N=230) ou cisplatine/pémétrexed (N=115) jusqu'à 6 cycles au maximum. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de mutation EGFR (L858R; Del 19; autres) et des origines ethniques (asiatique; non asiatique). Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée au bout du premier cycle (21 jours de traitement) pour autant qu'aucun événement indésirable ou uniquement des événements indésirables limités dus au médicament ne soient survenus (c.-à-d. pas de diarrhée, pas d'éruption cutanée, pas de stomatite et/ou pas d'autres événements indésirables dus au médicament de degré >1 CTCAE), qu'une utilisation de Giotrif selon les prescriptions ait lieu et qu'une réduction de la dose n'ait pas eu lieu préalablement.
Sur le plan du critère principal d'évaluation, la survie sans progression (Progression Free Survival: PFS; évaluation indépendante, 221 événements), une amélioration statistiquement significative de la PFS médiane chez les patients sous Giotrif a été observée par rapport aux patients sous chimiothérapie (11,1 vs 6,9 mois). Lors de la comparaison du sous-groupe préspécifié avec des mutations de l'EGFR (L858R ou Del 19) fréquentes, la différence en termes de PFS était encore plus marquée (13,6 vs 6,9 mois). Le pourcentage de patients en vie au bout de 12 mois et exempts de progression (taux de PFS) était de 46,5% chez les patients sous Giotrif et de 22% chez les patients sous chimiothérapie dans la population globale de l'étude et de 51,1% vs 21,4% dans le sous-groupe de patients présentant des mutations fréquentes.
L'analyse de la PFS par les médecins investigateurs a entraîné des résultats semblables (PFS médiane 11,1 vs 6,7 mois, HR=0,49, p<0,0001), comme l'évaluation indépendante. L'effet sur la PFS dans tous les sous-groupes importants, dont sexe, âge, origine ethnique, statut Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et type de mutation (L858R, Del 19) était comparable tant dans l'évaluation réalisée par les médecins investigateurs que dans l'évaluation indépendante. Sur la base de l'évaluation effectuée par les médecins investigateurs, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) chez les patients sous Giotrif était par comparaison avec les patients sous chimiothérapie de 69,1% vs 44,3% et le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR) de 90,0% vs 82,6%. Dans le sous-groupe prédéfini de mutations fréquentes (Del 19, L858R) pour GIOTRIF (N=203) et chimiothérapie (N=104), la survie globale médiane (Overall Survival, OS) s'élevait à 31,6 mois versus 28,2 mois (HR=0,78, IC 95%: 0,58; 1,06, p=0,1090). Dans les sous-groupes de mutations prédéfinis, l'OS médiane avec Giotrif en première ligne contre la chimiothérapie était de 33,3 mois vs 21,1 mois (HR=0,54 (IC 95%: 0,36-0,79), p=0,0015) chez les patients avec Del19 (n=169) et 27,6 mois contre 40,3 mois (HR=1,30 (IC 95%: 0,80-2,11), p=0,2919 chez les patients avec L858R (n=138).
Le bénéfice de la PFS s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie évalués au moyen des questionnaires sur la qualité de vie (QLQ-C30 et QLQ-LC13) de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Giotrif a prolongé significativement la durée jusqu'à l'aggravation des symptômes préspécifiés que sont la toux (HR 0,6; p=0,0072) et la dyspnée (HR 0,68; p=0,0145) de plus de 7 mois par rapport à la chimiothérapie. La durée jusqu'à l'aggravation des douleurs était également plus longue sous Giotrif, même si une signification statistique n'a pas été atteinte (HR 0,83; p=0,1913). Significativement plus de patients sous Giotrif que de patients sous chimiothérapie ont observé une amélioration de la dyspnée (64% vs 50%; p=0,0103). Une tendance en faveur de Giotrif a été observée en ce qui concerne les douleurs (59% vs 48%; p=0,0513) bien que quelques items de la douleur ont atteint une signification («J'ai des douleurs»: 56,0% vs 40,0%; p=0,0095; «Douleurs dans la cage thoracique»: 51,0% vs 37,0%; p=0,0184; «Douleurs aux bras ou aux épaules»: 41,0% vs 26,0%; p=0,0103). Chez un nombre plus important de patients sous Giotrif, on a observé une amélioration de la toux (67% vs 60%; p=0,2444).
Au moyen du questionnaire EORTC QLQ-C30, les scores moyens de la qualité de vie sur le plan de la santé (HRQoL) ont été mesurés dans le temps. Les scores moyens de la qualité de vie générale dans le temps ainsi que le statut sanitaire global étaient significativement meilleurs sous Giotrif que sous chimiothérapie. Les scores moyens étaient significativement meilleurs dans 3 de 5 domaines fonctionnels (physique, fonction de rôle, cognitif). Aucune différence n'a été enregistrée dans les domaines de la fonction émotionnelle et sociale.
LUX-Lung 7 (1200.123)
LUX-Lung 7 est une étude globale de phase IIb randomisée, en ouvert, portant sur l'efficacité et l'innocuité de Giotrif chez des patients ayant un adénocarcinome du poumon localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV), porteurs de mutations de l'EGFR, en traitement de première ligne. La présence de mutations activatrices de l'EGFR (Del 19 et/ou L858R) a été recherchée chez les patients avec le kit PCR TheraScreen® EGFR RGQ (Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N = 319) ont reçu par randomisation (1:1) Giotrif 40 mg par voie orale une fois par jour (N = 160) ou du géfitinib 250 mg par voie orale une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la mutation de l'EGFR (Del 19; L858R) et de la présence de métastases cérébrales (oui ou non).
Parmi les patients randomisés, 62% étaient des femmes; l'âge médian était de 63 ans; 16% des patients avaient des métastases cérébrales; l'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (31%) ou 1 (69%); 57% des patients étaient asiatiques et 43% n'étaient pas asiatiques. L'analyse des prélèvements tumoraux a mis en évidence que 58% des patients présentaient une mutation de l'EGFR de type délétion sur l'exon 19 et 42% présentaient une substitution L858R de l'exon 21.
Les co-critères principaux d'évaluation incluent la PFS revue par un comité indépendant, le temps écoulé jusqu'à l'échec de la thérapie (TTF) et l'OS. Les critères d'évaluation secondaires incluent entre autre l'ORR et le DCR. Par comparaison avec le géfitinib, le risque de progression était réduit sous afatinib (Giotrif) (HR=0,73, IC 95%: 0,57, 0,95); la survie médiane sans progression (PFS) était de 11,0 mois sous Giotrif et de 10,9 mois sous géfitinib. Le taux de PFS à 18 mois pour l'afatinib était de 27% et de 15% pour le géfitinib; le taux de PFS à 24 mois était de 18% pour l'afatinib et de 8% pour le géfitinib.
Le hazard ratio pour la PFS chez les patients porteurs de la mutation DEL 19 ou L858R était de 0,76 (IC 95%: 0,55; 1,06; p=0,1071) ou de 0,71 (IC 95%: 0,47; 1,06; p=0,0856) pour l'afatinib versus le géfitinib. Le temps écoulé jusqu'à l'échec de la thérapie (TTF) était de 13,7 mois pour l'afatinib (Giotrif) et de 11,5 mois pour le géfitinib (HR=0,73, IC 95%: 0,58, 0,92; p=0,0073). Le taux de TTF à 24 mois était de 25% pour l'afatinib et de 13% pour le géfitinib. La survie globale médiane (OS) dans la population de l'étude globale était de 27,9 mois sous afatinib et de 25,0 mois sous géfitinib (HR=0,87, IC 95%: 0,65, 1,15). L'analyse primaire de la survie globale sera réalisée après la survenue du nombre d'événements nécessaires défini dans le protocole de l'étude.
Analyse de l'efficacité de Giotrif chez des patients naïfs d'ITK de l'EGFR présentant des tumeurs avec mutations rares de l'EGFR (LUX-Lung 2, 3 et 6)
Dans les trois études cliniques portant sur Giotrif pour lesquelles un génotypage tumoral prospectif était effectué (études de phase III LUX-Lung 3 et 6 et étude de phase II à bras simple LUX-Lung 2), une analyse a été conduite sur les données de 75 patients naïfs d'ITK présentant des adénocarcinomes bronchiques avancés (stade IIIb-IV) avec des mutations rares de l'EGFR. Les patients ont été traités par Giotrif 40 mg (dans les trois études) ou 50 mg (LUX-Lung 2) par voie orale une fois par jour.
Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations de type substitution G719X (N=18), L861Q (N=16) ou S768I (N=8), l'ORR confirmé était respectivement de 72,2%, 56,3%, 75,0%, et la durée médiane sans progression était respectivement de 13,8 mois, 8,2 mois et 15,7 mois.
Chez les patients présentant des tumeurs avec des insertions dans l'exon 20 (N=23), l'ORR confirmé était de 8,7% et la durée sans progression médiane était de 2,73 mois. Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations T790M de novo (N=14), l'ORR confirmé était de 14,3% et la durée sans progression médiane était de 2,87 mois. La durée sans progression médiane des 25 patients présentant des mutations de l'EGFR rares et qui ont été traités par chimiothérapie dans le cadre des études randomisées était de 8,25 mois. Ainsi, l'innocuité et l'efficacité de Giotrif par rapport à la chimiothérapie chez les patients présentant des insertions dans l'exon 20 ou une mutation de T790M ou des mutations complexes avec implication de la mutation de T790M du récepteur de l'EGFR ne sont pas attestées.
LUX-Lung 8 (1200.125)
L'efficacité et l'innocuité de Giotrif en traitement de deuxième ligne chez des patients présentant un carcinome épidermoïde avancé du poumon ont été évaluées dans le cadre de l'essai global de phase III randomisé ouvert LUX-Lung 8. Les patients ayant reçu, en première ligne, au moins 4 cycles d'un traitement à base de platine, ont été ensuite affectés, par randomisation selon un rapport de 1:1, à un traitement journalier par Giotrif 40 mg ou erlotinib 150 mg jusqu'à la progression. Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée après le premier cycle de traitement (28 jours) pour autant qu'il n'y ait pas ou peu eu d'effets indésirables dus au médicament (c.-à-d. pas de survenue de diarrhée, d'éruptions cutanées, de stomatite et/ou d'autres effets dus au médicament à partir d'un grade CTCAE 1), que le schéma d'application ait été respecté et qu'aucune réduction de dose n'ait été pratiquée antérieurement. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'origine ethnique (Asiatiques de l'Est vs non-Asiatiques de l'Est). Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS) (analysée après qu'au moins 372 événements avaient été signalés par une évaluation indépendante); la survie globale (OS) était le principal critère d'évaluation secondaire (analysée après les 632 premiers décès).
La majorité des 795 patients randomisés était des hommes (83,8%), blancs (72,8%), fumeurs actuels ou anciens fumeurs (91,6%) ayant un indice de performance ECOG initial de 1 (66,8%).
Giotrif administré en traitement de deuxième ligne a amélioré la PFS et l'OS des patients atteints de carcinome épidermoïde par rapport à l'erlotinib de manière statistiquement significative. Dans l'analyse primaire de la PFS, la PFS médiane se situait à 2,43 mois dans le groupe GIOTRIF®, resp. à 1,94 mois dans le groupe erlotinib (HR=0,82, IC à 95%: 0,676, 0,998). Dans l'analyse finale de la PFS, qui a inclus l'ensemble des patients randomisés, ces résultats précoces ont été confirmés. L'analyse primaire de l'OS a fait ressortir, pour les patients sous Giotrif, une réduction statistiquement significative du risque de décès par rapport aux patients sous erlotinib (HR=0,81 IC à 95%: 0,69, 0,95); aux dates clés de l'ensemble de la période d'observation de l'étude, à 12 et 18 mois après la randomisation, une part significativement plus élevée des patients traités par Giotrif était en vie.
Enfants et adolescents
Dans le cadre d'une étude d'escalade de dose de phase I/II multicentrique menée sans insu, l'innocuité et l'efficacité de Giotrif ont été évaluées chez des enfants et des adolescents âgés de 2 à moins de 18 ans atteints de tumeurs neuro-ectodermiques récidivantes/réfractaires, de rhabdomyosarcomes et/ou d'autres tumeurs solides avec dysrégulation connue de la voie de signalisation ErbB, indépendamment de l'histologie de la tumeur (étude 1200.120). Dans la phase d'extension de l'étude avec la dose maximale (DMT), 39 patients ayant été sélectionnés au moyen de biomarqueurs pour la dysrégulation de la voie de signalisation ErbB ont reçu Giotrif à une dose de 18 mg/m2/jour. Cette dose correspond à 80% de la DMT, normalisée par la surface corporelle, et a atteint des expositions comparables aux expositions thérapeutiques chez l'adulte (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune réponse objective n'a été constatée chez 38 patients sur 39; parmi ceux-ci, il y avait également 6 patients présentant un gliome de haut grade réfractaire (HGG), 4 patients présentant un gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) et 8 patients présentant un épendymome. Un patient atteint de tumeur cérébrale glioneuronale avec fusion du gène CLIP2-EGFR a montré une réponse partielle avérée.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de Giotrif, la concentration maximale (Cmax) d'afatinib est observée après environ 2 à 5 heures. Les valeurs de la Cmax et de l'ASC0-∞ moyennes ont augmenté légèrement plus que la proportionnelle dans l'intervalle de doses allant de 20 mg à 50 mg de Giotrif.
L'exposition systémique à l'afatinib a diminué de 50% (Cmax) et 39% (ASC0-∞) en cas d'administration avec un repas riche en graisse par rapport à l'administration à jeun. Sur la base des données de pharmacocinétique de population dérivées des études cliniques conduites pour divers types tumoraux, une diminution moyenne de 26% de l'ASCτ,ss a été observée lorsque des aliments ont été consommés au cours des 3 heures précédant la prise de Giotrif ou 1 heure après la prise. Des aliments ne doivent par conséquent pas être consommés au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de Giotrif (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Après la prise de comprimés pelliculés de Giotrif, la biodisponibilité moyenne relative était de 92% (rapport ajusté des moyennes géométriques de l'ASC0-∞) par rapport à la solution buvable.
Distribution
In vitro, la fixation de l'afatinib aux protéines plasmatiques humaines est de l'ordre de 95%. La pertinence clinique du rapport sang/plasma élevé observé in vitro, y compris la liaison covalente de l'afatinib à l'hémoglobine et éventuellement à la myoglobine, n'est pas connue.
Métabolisme
Les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib in vivo. Les principaux métabolites circulants de l'afatinib sont des adduits covalents.
Élimination
Après l'administration d'une solution buvable de 15 mg d'afatinib, 85,4% de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 4,3% dans les urines. La molécule mère afatinib a représenté 88% de la dose retrouvée. La demi-vie terminale de l'afatinib vraisemblable est de 37 heures.
L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques d'afatinib a été atteint dans les 8 jours avec des administrations répétées d'afatinib, se traduisant par une accumulation d'un facteur de 2,77 (ASC) et 2,11 (Cmax).
Troubles de la fonction hépatique
L'afatinib est essentiellement éliminé par excrétion biliaire/fécale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), l'exposition a été similaire à celle observée chez les volontaires sains après l'administration d'une dose unique de 50 mg de Giotrif. Cela est cohérent avec les données de pharmacocinétique de population émanant des études cliniques menées pour divers types tumoraux (voir «Cinétique pour certains groupes de patients» ci-dessous). Aucune adaptation de la posologie initiale n'apparaît nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique de l'afatinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Moins de 5% d'une dose unique d'afatinib sont excrétés par voie rénale.
L'exposition à l'afatinib chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale a été comparée après une dose unique de 40 mg de Giotrif à celle de volontaires sains. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] 30-59 ml/min/1,73m2 selon la formule MDRD [DFGe[ml/min/1,73m²]= 175 x créatinine sérique-1,154 x âge-0,203 (si de sexe masculin) DFGe[ml/min/1,73m²]= 175 x créatinine sérique-1,154 x âge-0,203 x 0,742 (si de sexe féminin)]) affichaient par rapport à des témoins sains une exposition de 101% (Cmax) et 122% (AUC0-tz). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe 15 à 29 ml/min/1,73m2 selon formule MDRD) affichaient par rapport à des témoins sains une exposition de 122% (Cmax) et 150% (AUC0-tz). Sur la base de cette étude et de l'analyse pharmacocinétique de population de données issues des études cliniques menées sur différents types de tumeur, il a été conclu qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73m2), modérée (DFGe 30-59 ml/min/1,73m2) ou sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73m2), mais que les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent être surveillés (voir «Analyse pharmacocinétique de populations pour certains groupes de patients» ci-dessous et «Posologie/Mode d'emploi»). Giotrif n'a pas été étudié chez des patients avec un DFGe <15 ml/min/1,73m2 ou chez des patients dialysés.
Analyse pharmacocinétique de population pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 927 patients atteints d'un cancer (764 avec un CBNPC) traités par Giotrif en monothérapie. Aucune adaptation de la posologie initiale n'a été considérée comme nécessaire pour chacune des covariables suivantes étudiées.
Âge
Aucun impact significatif de l'âge (intervalle: 28 ans-87 ans) sur la pharmacocinétique de l'afatinib n'a été observé.
Enfants et adolescents
Après l'administration de 18 mg/m2 d'afatinib, l'exposition à l'état d'équilibre (ASC et Cmax) chez les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans était comparable à celle observée chez les adultes qui avaient reçu 40-50 mg d'afatinib (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et le paragraphe «Efficacité clinique»).
Poids corporel
L'exposition plasmatique (ASCτ,ss) a augmenté de 26% pour un patient de 42 kg de poids corporel (2,5e percentile) et elle a diminué de 22% pour un patient de 95 kg de poids corporel (97,5e percentile) par rapport à un patient pesant 62 kg de poids corporel (poids corporel médian des patients de la population générale de patients).
Sexe
L'exposition plasmatique a été plus élevée de 15% chez les patients de sexe féminin (ASCτ,ss, corrigée pour le poids corporel) que chez les patients de sexe masculin.
Origine ethnique
Aucune différence statistiquement significative de la pharmacocinétique de l'afatinib n'a été observée entre les groupes ethniques asiatiques et caucasiens. En ce qui concerne la pharmacocinétique des patients/patientes amérindiens/amérindiennes natifs/natives de l'Alaska ou de patients noirs pour laquelle on ne dispose que de données limitées, aucune différence n'a également été observée (6, resp. 9 patients sur 927 ont été inclus dans l'analyse).
Insuffisance rénale
L'exposition à Giotrif a augmenté de façon modérée avec la diminution de la clairance de la créatinine (ClCr), c.-à-d. que pour un patient avec une ClCr de 60 ml/min ou 30 ml/min, l'exposition (ASCτ,ss) à l'afatinib a augmenté de respectivement 13% et 42% et, pour un patient avec une ClCr de 90 ml/min ou 120 ml/min, elle a diminué de respectivement 6% et 20% comparativement à un patient avec une ClCr de 79 ml/min (ClCr médiane des patients de la population générale de patients analysée).
Insuffisance hépatique
Aucune modification significative de l'exposition à l'afatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, identifiée sur la base d'anomalies des tests de la fonction hépatique.
Autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients
Les autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients ayant eu un impact significatif sur l'exposition à l'afatinib ont été les suivants: indice de performance ECOG, taux de lactate déshydrogénase, taux de phosphatases alcalines et de protéines totales. L'amplitude de l'effet de ces covariables à l'échelle individuelle a été considérée comme cliniquement non pertinente.
Les antécédents tabagiques, la consommation d'alcool ou la présence de métastases hépatiques n'ont pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique de l'afatinib.

Données précliniques

L'administration orale de doses uniques à des souris et des rats a indiqué un faible potentiel de toxicité aiguë de l'afatinib.
Dans les études avec administration orale répétée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat ou 52 semaines chez le cochon nain, les principaux effets identifiés ont concerné la peau (altérations dermiques, atrophie épithéliale et folliculite chez le rat), le tube digestif (diarrhée, érosions dans l'estomac, atrophie épithéliale chez le rat et le cochon nain) et l'appareil urogénital (chez le rat et le cochon nain). Ces altérations se sont produites en partie à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau cliniquement pertinent ou au sein de celui-ci. De plus, dans divers organes, une atrophie de l'épithélium médiée par la pharmacodynamie a été observée dans les deux espèces.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec Giotrif.
Dans une souche du test de mutagénicité bactérienne (Ames) effectué ainsi qu'à des concentrations cytotoxiques dans le test d'aberration chromosomique in vitro, une faible réaction positive à l'afatinib a été observée. Toutefois, étant donné qu'aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a pu être mis en évidence tant dans le test d'aberration chromosomique à des concentrations non cytotoxiques que dans le test in vivo du micronoyau de la moelle osseuse, dans le test des comètes in vivo ainsi que dans un test de mutation in vivo oral de 4 semaines chez la souris Muta™, on suppose que l'afatinib ne possède pas de potentiel carcinogène reposant sur un mécanisme génotoxique.
Toxicité sur la reproduction
Sur la base de son mécanisme d'action, Giotrif dispose d'un potentiel de toxicité sur la reproduction.
Les études portant sur le développement embryologique et fœtal menées avec l'afatinib n'ont toutefois mis en évidence aucun signe de tératogénicité lors de l'utilisation de doses entraînant une mortalité maternelle. Les altérations constatées se limitaient à des anomalies squelettiques sous forme d'ossification incomplète/d'éléments non ossifiés (rat) ainsi que des avortements, une réduction du poids du fœtus ainsi que des altérations viscérales et dermiques (lapin). L'exposition systémique totale (ASC) respective était soit légèrement supérieure (2,2 fois chez le rat), soit légèrement inférieure (0,3 fois chez le lapin) aux niveaux observés chez les patients.
Bien que des concentrations élevées aient été mesurées dans le placenta de rats, le transfert diaplancentaire était limité. Seules des concentrations pertinentes ont été mesurées dans le foie d'embryons de rats au moment Tmax.
L'afatinib radiomarqué administré par voie orale à des rates au 11e jour de la lactation a pu être mis en évidence en hautes quantités dans le lait maternel chez la mère.
Les concentrations moyennes dans le lait étaient 1 et 6 heures après l'application de 80, resp. 150 fois supérieures à la concentration plasmatique.
Une étude de fertilité chez des rats mâles et femelles traités jusqu'à la dose maximale tolérée n'a révélé aucun impact significatif sur la fertilité. L'exposition systémique totale (ASC0-24) chez les rats mâles et femelles a été similaire ou inférieure à celle observée chez les patients (respectivement 1,3 fois et 0,51 fois).
Une étude chez le rat traité par application orale jusqu'à la dose maximale tolérée n'a révélé aucun impact significatif sur le développement prénatal/postnatal. Les effets se limitaient à une diminution du poids à la naissance et à une prise de poids réduite de la descendance, cependant sans répercussions considérables sur les différentes étapes importantes du développement, de la maturité sexuelle ou des performances lors de tests comportementaux. L'exposition systémique totale (ASC0-24) la plus élevée qui a pu être obtenue chez les rates, a été inférieure à celle observée chez des patients (0,23 fois).
Phototoxicité
Un test in vitro 3T3 réalisé sur la base des résultats a montré que Giotrif présente un potentiel phototoxique.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune connue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C).
Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

63042 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés pelliculés à 20 mg: 28 [A]
Comprimés pelliculés à 30 mg: 28 [A]
Comprimés pelliculés à 40 mg: 28 [A]
Comprimés pelliculés à 50 mg: 28 [A]

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle

Mise à jour de l’information

Septembre 2023