Propriétés/Effets

Code ATC
L01XE13
Mécanisme d'action
L'afatinib est un inhibiteur irréversible, puissant et sélectif des récepteurs de la famille ErbB. L'afatinib se lie de manière covalente à tous les homodimères et hétérodimères formés par les membres de la famille ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4 et bloque de façon irréversible les signaux provenant de ces récepteurs.
Pharmacodynamique
La transmission de signaux aberrants par les récepteurs ErbB déclenchée par exemple par des mutations des récepteurs, et/ou une amplification, et/ou une surexpression du ligand ou récepteur ErbB contribue au phénotype malin chez un sous-groupe de patients pour de nombreux types de cancer.
Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l'afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Des modèles du CBNPC présentant une mutation de l'EGFR L858R ou Del 19 sont particulièrement sensibles au traitement par l'afatinib. L'acquisition d'une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à l'afatinib et le dosage génique de l'allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50% des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les ITK EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure.
Electrophysiologie cardiaque
Suite à l'administration unique et répétée de doses de 50 mg par jour, Giotrif n'a pas induit de prolongement significatif de l'intervalle QTcF chez les patients présentant des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires. Aucun résultat cardiaque cliniquement pertinent n'a été relevé sur le plan de l'innocuité, ce qui indique que Giotrif ne possède pas d'effet pertinent sur l'intervalle QTcF.
Efficacité clinique
LUX-Lung 3 (1200.32)
En première ligne, l'efficacité et l'innocuité de Giotrif chez des patients atteints d'un CBNPC (adénocarcinome du poumon) localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert (LUX-Lung 3; 1200.32). La participation de Caucasiens, d'Asiatiques et d'autres ethnicités était de 26,4%, 72,2% et 1,4%. Les patients n'ayant pas reçu de thérapie systémique préalable en raison de leur tumeur localement avancée ou métastatique, ont été testés afin d'y déterminer la présence de 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (TheraScreen®: Kit de Mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N=345) ont reçu par randomisation (selon un ratio 2:1) un traitement oral par Giotrif 40 mg une fois par jour (N=230) ou cisplatine/pémétrexed (N=115) jusqu'à 6 cycles au maximum. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de mutation EGFR (L858R; Del 19; autres) et des origines ethniques (asiatique; non asiatique). Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée au bout du premier cycle (21 jours de traitement) pour autant qu'aucun événement indésirable ou uniquement des événements indésirables limités dus au médicament ne soient survenus (c.-à-d. pas de diarrhée, pas d'éruption cutanée, pas de stomatite et/ou pas d'autres événements indésirables dus au médicament de degré >1 CTCAE), qu'une utilisation de Giotrif selon les prescriptions ait lieu et qu'une réduction de la dose n'ait pas eu lieu préalablement.
Sur le plan du critère principal d'évaluation, la survie sans progression (Progression Free Survival: PFS; évaluation indépendante, 221 événements), une amélioration statistiquement significative de la PFS médiane chez les patients sous Giotrif a été observée par rapport aux patients sous chimiothérapie (11,1 vs 6,9 mois). Lors de la comparaison du sous-groupe préspécifié avec des mutations de l'EGFR (L858R ou Del 19) fréquentes, la différence en termes de PFS était encore plus marquée (13,6 vs 6,9 mois). Le pourcentage de patients en vie au bout de 12 mois et exempts de progression (taux de PFS) était de 46,5% chez les patients sous Giotrif et de 22% chez les patients sous chimiothérapie dans la population globale de l'étude et de 51,1% vs 21,4% dans le sous-groupe de patients présentant des mutations fréquentes.
L'analyse de la PFS par les médecins investigateurs a entraîné des résultats semblables (PFS médiane 11,1 vs 6,7 mois, HR=0,49, p<0,0001), comme l'évaluation indépendante. L'effet sur la PFS dans tous les sous-groupes importants, dont sexe, âge, origine ethnique, statut Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et type de mutation (L858R, Del 19) était comparable tant dans l'évaluation réalisée par les médecins investigateurs que dans l'évaluation indépendante. Sur la base de l'évaluation effectuée par les médecins investigateurs, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) chez les patients sous Giotrif était par comparaison avec les patients sous chimiothérapie de 69,1% vs 44,3% et le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR) de 90,0% vs 82,6%. Dans le sous-groupe prédéfini de mutations fréquentes (Del 19, L858R) pour GIOTRIF (N=203) et chimiothérapie (N=104), la survie globale médiane (Overall Survival, OS) s'élevait à 31,6 mois versus 28,2 mois (HR=0,78, IC 95%: 0,58; 1,06, p=0,1090). Dans les sous-groupes de mutations prédéfinis, l'OS médiane avec Giotrif en première ligne contre la chimiothérapie était de 33,3 mois vs 21,1 mois (HR=0,54 (IC 95%: 0,36-0,79), p=0,0015) chez les patients avec Del19 (n=169) et 27,6 mois contre 40,3 mois (HR=1,30 (IC 95%: 0,80-2,11), p=0,2919 chez les patients avec L858R (n=138).
Le bénéfice de la PFS s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie évalués au moyen des questionnaires sur la qualité de vie (QLQ-C30 et QLQ-LC13) de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Giotrif a prolongé significativement la durée jusqu'à l'aggravation des symptômes préspécifiés que sont la toux (HR 0,6; p=0,0072) et la dyspnée (HR 0,68; p=0,0145) de plus de 7 mois par rapport à la chimiothérapie. La durée jusqu'à l'aggravation des douleurs était également plus longue sous Giotrif, même si une signification statistique n'a pas été atteinte (HR 0,83; p=0,1913). Significativement plus de patients sous Giotrif que de patients sous chimiothérapie ont observé une amélioration de la dyspnée (64% vs 50%; p=0,0103). Une tendance en faveur de Giotrif a été observée en ce qui concerne les douleurs (59% vs 48%; p=0,0513) bien que quelques items de la douleur ont atteint une signification («J'ai des douleurs»: 56,0% vs 40,0%; p=0,0095; «Douleurs dans la cage thoracique»: 51,0% vs 37,0%; p=0,0184; «Douleurs aux bras ou aux épaules»: 41,0% vs 26,0%; p=0,0103). Chez un nombre plus important de patients sous Giotrif, on a observé une amélioration de la toux (67% vs 60%; p=0,2444).
Au moyen du questionnaire EORTC QLQ-C30, les scores moyens de la qualité de vie sur le plan de la santé (HRQoL) ont été mesurés dans le temps. Les scores moyens de la qualité de vie générale dans le temps ainsi que le statut sanitaire global étaient significativement meilleurs sous Giotrif que sous chimiothérapie. Les scores moyens étaient significativement meilleurs dans 3 de 5 domaines fonctionnels (physique, fonction de rôle, cognitif). Aucune différence n'a été enregistrée dans les domaines de la fonction émotionnelle et sociale.
LUX-Lung 7 (1200.123)
LUX-Lung 7 est une étude globale de phase IIb randomisée, en ouvert, portant sur l'efficacité et l'innocuité de Giotrif chez des patients ayant un adénocarcinome du poumon localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV), porteurs de mutations de l'EGFR, en traitement de première ligne. La présence de mutations activatrices de l'EGFR (Del 19 et/ou L858R) a été recherchée chez les patients avec le kit PCR TheraScreen® EGFR RGQ (Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N = 319) ont reçu par randomisation (1:1) Giotrif 40 mg par voie orale une fois par jour (N = 160) ou du géfitinib 250 mg par voie orale une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la mutation de l'EGFR (Del 19; L858R) et de la présence de métastases cérébrales (oui ou non).
Parmi les patients randomisés, 62% étaient des femmes; l'âge médian était de 63 ans; 16% des patients avaient des métastases cérébrales; l'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (31%) ou 1 (69%); 57% des patients étaient asiatiques et 43% n'étaient pas asiatiques. L'analyse des prélèvements tumoraux a mis en évidence que 58% des patients présentaient une mutation de l'EGFR de type délétion sur l'exon 19 et 42% présentaient une substitution L858R de l'exon 21.
Les co-critères principaux d'évaluation incluent la PFS revue par un comité indépendant, le temps écoulé jusqu'à l'échec de la thérapie (TTF) et l'OS. Les critères d'évaluation secondaires incluent entre autre l'ORR et le DCR. Par comparaison avec le géfitinib, le risque de progression était réduit sous afatinib (Giotrif) (HR=0,73, IC 95%: 0,57, 0,95); la survie médiane sans progression (PFS) était de 11,0 mois sous Giotrif et de 10,9 mois sous géfitinib. Le taux de PFS à 18 mois pour l'afatinib était de 27% et de 15% pour le géfitinib; le taux de PFS à 24 mois était de 18% pour l'afatinib et de 8% pour le géfitinib.
Le hazard ratio pour la PFS chez les patients porteurs de la mutation DEL 19 ou L858R était de 0,76 (IC 95%: 0,55; 1,06; p=0,1071) ou de 0,71 (IC 95%: 0,47; 1,06; p=0,0856) pour l'afatinib versus le géfitinib. Le temps écoulé jusqu'à l'échec de la thérapie (TTF) était de 13,7 mois pour l'afatinib (Giotrif) et de 11,5 mois pour le géfitinib (HR=0,73, IC 95%: 0,58, 0,92; p=0,0073). Le taux de TTF à 24 mois était de 25% pour l'afatinib et de 13% pour le géfitinib. La survie globale médiane (OS) dans la population de l'étude globale était de 27,9 mois sous afatinib et de 25,0 mois sous géfitinib (HR=0,87, IC 95%: 0,65, 1,15). L'analyse primaire de la survie globale sera réalisée après la survenue du nombre d'événements nécessaires défini dans le protocole de l'étude.
Analyse de l'efficacité de Giotrif chez des patients naïfs d'ITK de l'EGFR présentant des tumeurs avec mutations rares de l'EGFR (LUX-Lung 2, 3 et 6)
Dans les trois études cliniques portant sur Giotrif pour lesquelles un génotypage tumoral prospectif était effectué (études de phase III LUX-Lung 3 et 6 et étude de phase II à bras simple LUX-Lung 2), une analyse a été conduite sur les données de 75 patients naïfs d'ITK présentant des adénocarcinomes bronchiques avancés (stade IIIb-IV) avec des mutations rares de l'EGFR. Les patients ont été traités par Giotrif 40 mg (dans les trois études) ou 50 mg (LUX-Lung 2) par voie orale une fois par jour.
Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations de type substitution G719X (N=18), L861Q (N=16) ou S768I (N=8), l'ORR confirmé était respectivement de 72,2%, 56,3%, 75,0%, et la durée médiane sans progression était respectivement de 13,8 mois, 8,2 mois et 15,7 mois.
Chez les patients présentant des tumeurs avec des insertions dans l'exon 20 (N=23), l'ORR confirmé était de 8,7% et la durée sans progression médiane était de 2,73 mois. Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations T790M de novo (N=14), l'ORR confirmé était de 14,3% et la durée sans progression médiane était de 2,87 mois. La durée sans progression médiane des 25 patients présentant des mutations de l'EGFR rares et qui ont été traités par chimiothérapie dans le cadre des études randomisées était de 8,25 mois. Ainsi, l'innocuité et l'efficacité de Giotrif par rapport à la chimiothérapie chez les patients présentant des insertions dans l'exon 20 ou une mutation de T790M ou des mutations complexes avec implication de la mutation de T790M du récepteur de l'EGFR ne sont pas attestées.
LUX-Lung 8 (1200.125)
L'efficacité et l'innocuité de Giotrif en traitement de deuxième ligne chez des patients présentant un carcinome épidermoïde avancé du poumon ont été évaluées dans le cadre de l'essai global de phase III randomisé ouvert LUX-Lung 8. Les patients ayant reçu, en première ligne, au moins 4 cycles d'un traitement à base de platine, ont été ensuite affectés, par randomisation selon un rapport de 1:1, à un traitement journalier par Giotrif 40 mg ou erlotinib 150 mg jusqu'à la progression. Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée après le premier cycle de traitement (28 jours) pour autant qu'il n'y ait pas ou peu eu d'effets indésirables dus au médicament (c.-à-d. pas de survenue de diarrhée, d'éruptions cutanées, de stomatite et/ou d'autres effets dus au médicament à partir d'un grade CTCAE 1), que le schéma d'application ait été respecté et qu'aucune réduction de dose n'ait été pratiquée antérieurement. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'origine ethnique (Asiatiques de l'Est vs non-Asiatiques de l'Est). Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS) (analysée après qu'au moins 372 événements avaient été signalés par une évaluation indépendante); la survie globale (OS) était le principal critère d'évaluation secondaire (analysée après les 632 premiers décès).
La majorité des 795 patients randomisés était des hommes (83,8%), blancs (72,8%), fumeurs actuels ou anciens fumeurs (91,6%) ayant un indice de performance ECOG initial de 1 (66,8%).
Giotrif administré en traitement de deuxième ligne a amélioré la PFS et l'OS des patients atteints de carcinome épidermoïde par rapport à l'erlotinib de manière statistiquement significative. Dans l'analyse primaire de la PFS, la PFS médiane se situait à 2,43 mois dans le groupe GIOTRIF®, resp. à 1,94 mois dans le groupe erlotinib (HR=0,82, IC à 95%: 0,676, 0,998). Dans l'analyse finale de la PFS, qui a inclus l'ensemble des patients randomisés, ces résultats précoces ont été confirmés. L'analyse primaire de l'OS a fait ressortir, pour les patients sous Giotrif, une réduction statistiquement significative du risque de décès par rapport aux patients sous erlotinib (HR=0,81 IC à 95%: 0,69, 0,95); aux dates clés de l'ensemble de la période d'observation de l'étude, à 12 et 18 mois après la randomisation, une part significativement plus élevée des patients traités par Giotrif était en vie.
Enfants et adolescents
Dans le cadre d'une étude d'escalade de dose de phase I/II multicentrique menée sans insu, l'innocuité et l'efficacité de Giotrif ont été évaluées chez des enfants et des adolescents âgés de 2 à moins de 18 ans atteints de tumeurs neuro-ectodermiques récidivantes/réfractaires, de rhabdomyosarcomes et/ou d'autres tumeurs solides avec dysrégulation connue de la voie de signalisation ErbB, indépendamment de l'histologie de la tumeur (étude 1200.120). Dans la phase d'extension de l'étude avec la dose maximale (DMT), 39 patients ayant été sélectionnés au moyen de biomarqueurs pour la dysrégulation de la voie de signalisation ErbB ont reçu Giotrif à une dose de 18 mg/m2/jour. Cette dose correspond à 80% de la DMT, normalisée par la surface corporelle, et a atteint des expositions comparables aux expositions thérapeutiques chez l'adulte (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune réponse objective n'a été constatée chez 38 patients sur 39; parmi ceux-ci, il y avait également 6 patients présentant un gliome de haut grade réfractaire (HGG), 4 patients présentant un gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) et 8 patients présentant un épendymome. Un patient atteint de tumeur cérébrale glioneuronale avec fusion du gène CLIP2-EGFR a montré une réponse partielle avérée.